[MH] 혈전지혈질환 (TTP, HUS)


[MH] 혈전지혈질환 (TTP, HUS)






TMA (Thrombotic microangiopathy) syndrome

특징
(1) MAHA (Coomb's negative) ; Microangiopathic hemolytic anemia
(2) Thrombocytopenia
(3) Tissue injury caused by microvascular thrombosis
  - Neurological dysfunction
  - Renal impairment
  - Fever
  - Other organ involvement


* Hemolytic anemia 의 구분
  - Hemolytic anemia 중 가장 많은 것은 autoimmune hemolytic anemia 이며, ITP 가 같이 동반되는 경우도 있는데, 이를 Evans syndrome 이라 한다.



* Antiplatelet antibody test 는 예전에 ITP 를 진단하는데 권고가 되었으나, 현재는 민감도, 특이도 모두 높지 않아 더이상 권고되지 않는 검사이다.




TMA syndrome 의 구분


- 가장 먼저 Shiga toxin-mediated TMA 를 가장 먼저 생각하고 감별해야 한다. (변에서 STEC culture 및 PCR 검사 시행)
- 음성이라면 TTP 와 다른 종류의 HUS 를 생각해야 한다.
  --> 따라서 ADAMTS13 을 체크해야 한다. (+ Renal failure 유무, aHUS 의 mutation gene)




* vWF


  - A1 domain : 혈소판 GPIb-alpha 가 붙는 장소
  - A2 domain : ADAMTS13 이 붙어 잘라주는 장소
    --> shear force 로 인해 (혈액 흐름) vWF 가 펴져야 비로소 노출이 되는 부위다.
  - A3 domain : Tissue 의 collagen 과 붙는 장소





vWF 가 잘리지 않아 크기가 클 수록 

platelet 과 collagen 에 binding 하는 affinity 가 커진다.









TTP


현재 TTP 의 정의

(1) MAHA, (2) Thrombocytopenia, (3) ADAMTS13 activity 가 10% 미만으로 감소한 상태 (선천적으로 ADAMTS13 에 mutation 이 있거나, 후천적으로 ADAMTS13 에 대한 autoimmune antibody 가 생겼을 경우) 로 정의된다.


치료

Plasma exchange 와 Steroid 를 병용 치료했을 경우 약 70~90% 환자에서 잘 치료되는 것으로 알려져 있다. (10~30% 환자는 반응하지 않고 추가적인 치료가 필요하다.)
--> ADAMTS13 검사를 시행 후 결과를 확인하기까지 시간이 걸리므로, 그 결과를 기다리면서 먼저 시행할 수 있는 치료.


* Refractory TTP

Plasma exchange 를 약 4~7일 정도 시행했음에도 Platelet response 나 임상적 호전이 없는 상태
환자 중에서 Very low ADAMTS13 level 이거나, high inhibitor titer 인 경우 치료 실패의 risk 가 있는 것으로 간주된다.

이러한 경우 조기에 Rituximab 을 투여하는 것이 중요한데, Rituximab 을 사용하는 것은 ADAMTS13 에 대한 항체 및 그 항체를 만드는 Plasma cell 등을 모두 없애는 데 목적이 있다. refractory ITP 라도 치료 반응이 약 87~95% 정도 있으며, first dose 이 후 11~14일 이 후에 Platelet response 가 생기기 시작한다.





* Initial Tx. 로서의 Plasma exchange 의 중요성



TMA syndrome 은 명확히 각각의 질환이 구분이 되면 해당되는 치료를 하면되지만,



실제 상황에서는 여러 질환이 overlap 되어 있는 것처럼 환자를 만나게 된다.
이러한 상황에서 각 질환을 감별진단 하기 위해서는 ADAMTS13 이 도움이 되겠지만, 검사 결과를 확인하기까지 시간이 많이 걸리기 때문에, 그 전에 initial Tx. 를 결정하고 시행되어야 한다.



Blood diarrhea 및 STEC culture, PCR (+) 라면 STEC-HUS 로 간주하고 보존적 치료를 해야하고,
Renal failure 가 없고, CNS symptom 이 있다면 TTP 로 간주하고 Plasma exchange 를 해야한다.
Renal failure 가 동반이 되어 있고, Diarrhea 가 없다면 atypical HUS 로 간주하고 Plasma exchange 를 시행한다.

TTP 나 aHUS 의심되는 모든 TMA 환자에서 Plasma exchange 를 시행해야 한다!

그 이유는 일단 진단에도 도움이 되고, TTP 같은 경우 Plasma exchange 를 하지 않았을 경우 fatal 할 수 있기 때문이며, 진단 이 후 refractory disease 임을 결정하고 이차 치료를 결정할 때 도움을 준다. (Initial Tx. 의 반응에 따라 이차치료가 달라질 수 있다.)





ADAMTS13 의 결과를 확인 하여 TTP 이고 refractory 이면 Rituximab 을 add 해 볼 수 있겠으며, aHUS 이고 refractory 라면 Eculizumab 을 add 해 볼 수 있겠다.









Atypical HUS

aHUS 의 pathophysiology 는 계속 Complement system 이 activation 되는 것이다.
--> Complement system 을 조절하는 gene mutation 이 dysregulation 및 chronic, uncontrolled complement activation 을 야기한다.

aHUS 는 Two-hit model 로 설명을 하는데, Mutation 을 가지고 있는 환자에서 Second trigger 는 Pregnancy, infection, Surgery 등이 될 수 있다. (inflammation 및 Complement activation 을 시킬 수 있는 상황)

전체 aHUS 환자의 50~70% 환자에서 complement gene 의 mutation 이 확인되며, 그 중 가장 흔한 것이 CFH mutation 이다. (전체 mutation 의 50% 정도) CFI mutation 의 경우 response 가 좋지 않다. Hematologic response 는 약 60% 에서 나타나는 반면, 3년 이내에 2/3 환자는 ESRD 로 진행하고, KT 를 하더라도 전반적으로 예후가 좋지 않다.

결국 조기에 신장이나 혈액학적 반응이 없다면 eculizumab 을 사용해야 한다.
Ecullizumab 은 C5 에 binding 하여 membrane attack complex 생성을 억제하므로, End-organ damage 를 막을 수 있다. Eculizumab 을 사용했을 때 Hematologic recovery 는 매우 빠르게 나타나지만, renal function 은 별로 호전이 되지 않았다. 따라서 renal damage 가 오기전에 일찍 Eculizumab 을 사용해야 하겠다.

SLE 환자에서 aHUS complement mutation 이 있는 경우 lupus nephritis 가 좀더 일찍 발병하였고, lupus nephritis 및 TMA syndrome 이 있는 환자에서 조기에 Eculizumab 을 투여했을 때 신기능의 dramatic improvement 가 있었다는 연구보고가 있다.






< 관련포스트 >
* atypical HUS - https://sondoctor.co.kr/106
* 항암치료와 관련된 응급상황 중 HUS - https://sondoctor.co.kr/219






끝.
2018. 10. 14 - SJH


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