ATN 과 ATIN/AIN

 

ATN 과 ATIN/AIN

 

 

AKI 는 여러가지 원인의 질환들을 통칭하는 개념이다.

intrinsic AKI 에 가장 흔한 원인이 ATN 이고, 최근에 증가추세인 ATIN 도 있다.

 

 

 

Tubulointerstitium 은 생각보다 중요하다.

  - Kidney volume 의 80% 를 차지하고 있다.

  - 중요한 기능을 한다. : Transport, Metabolic, Hormone

  - High energy demand : 따라서 injury 에 취약하다.

  - GFR 은 interstitial damage 와 역의 관계를 가진다.

 

Medulla 는 blood flow 가 상대적으로 떨어져 있기 때문에 medulla 에 위치한 tubule 의 ischemic damage 가 더 크다.

 

 

 

 

ATN 과 ATIN/AIN 은 조직학적 진단이다.

ATN 은 tubule cell 이 정상적인 형태가 아니고 핵이 잘 보이지 않으면서 Basement membrane 으로 부터 detachment 되어 있으며, necrotic debris 가 tubule 내부를 채우고 있는 경우를 의미하며, ATIN/AIN 은 상대적으로 interstitium 에 lymphocyte 나 monocyte 가 침윤되어 있다.

 

조직학적으로 ATN 과 ATIN/AIN 으로 진단 받은 사람들을 f/u 해봤더니, CKD, ESRD 로 상당수가 진행되었다.

그렇다면 그 중 어떤 사람이 ESRD 로 잘 진행하는가?

 

Clinical risk factor to predict ESRD :

Age, eGFR, Proteinuria, Hematuria, Hb, Albumin

 

Histologic risk factor to predict ESRD :

Tubulointerstitial inflammation and fibrosis 가 ESRD 로의 진행을 예측하는 중요한 risk factor 가 된다. (다른 조직학적 소견인 edema, atrophy, necrosis 등 보다도.)

 

 

ATN 의 경우 예후를 예측하는데 큰 도움이 되지 않았다.

 

ATN 은 supportive care 밖에 별다른 치료법이 없으나, AIN 의 경우 steroid 를 써볼수 있는 치료적 option 이 있어 이 둘을 구분하려는 노력이 필요하다. Bx. 를 하면 좋겠지만, Bx. 를 해서 얻는 정보와 이득이 크지 않을 수 있고, 또 환자의 상태가 Bx. 를 할 수 없는 상태인 경우도 많기 때문에 임상적으로나마 이 둘을 구분하려는 노력을 기울여야 한다.

ATN 은 주로 ischemia 를 유발하는 clinical condition 이나 신독성이 있는 약제 사용과 관련이 있으나, AIN 은 매우 넓은 스펙트럼의 약제 사용, 그 외 infection, autoimmune 등과 관련이 있을 수 있다.

 

 

ATN 의 pathophysiology

 

 

Ischemia 나 신독성 약제로 인해 tubule 이 손상을 받으면, cell과 cell 사이의 contact 이 벌어지고, basement membrane 에서 tubule 이 떨어져 나오게 된다. 떨어져 나온 찌꺼기들이 tubule lumen 을 막고, cell 과 cell 사이의 벌어진 틈으로 filtration 된 urine 이 interstitium 으로 다시 유입된다. 또한 TG feegback 이 좀 더 intensive 하게 작용하여 Vasoconstriction 이 유발되면서 GFR 이 전반적으로 떨어진다. 

하지만 ATN 을 유발한 Insult 가 사라진 뒤에도 여러가지 기전, 즉 inflammtion, 혈관 손상 등으로 vasoconstriction 이 회복되지 않는 상황 등으로 인해 바로 회복이 안되고, Extension, Maintenance, Recovery 과정을 통해 수일이나 수주에 걸쳐 회복되는 특징을 가지고 있다.

ATN 은 tubule dysfunction 이 주로 나타나지만, 여러 기전으로 인한 GFR loss 와 핍뇨가 주 증상으로 나타나게 된다.

 

 

 

Common etiology of ATN

 

 

 

 

 

 

 

Pathophysiology of AIN

 

특정 antigen 에 의해 발생하는 일종의 면역학적 hypersensitivity reaction 이다. 드물게는 Endogenous nephritogenic Ag 인 Tamm Horsfall protein 이나 Megalin 에 의해 발생되기도 하지만, 대부분은 drug 나 infection 에 의해 유래되는 antigen 이 hepten 혹은 immune complex 형태로 tubule 에 달라붙어 과민반응을 일으키게 된다.

과민반응이므로 약제 사용 후 1~2주 지난 시점에서 Cr 이 상승하기 시작하고, 사용한 약제의 dose 와는 관련이 없는 경우가 많다. Renal symptom 뿐 아니라 Extrarenal symtom 으로 fever 등의 증상이 동반될 수 있다.

 

 

NSAIDs 는 특히 fenoprofen 과 관련되어 많이 보고가 되고 있다.

PPI 는 거의 모든 제제들이 발생 가능하다.

Infection 의 경우는 10% 미만을 차지한다.

 

 

 

ATN 및 AIN 을 구분하는데, Drug 이 흔한 원인이므로, 약물력을 잘 살펴보아야 한다.

 

 

 

ATN 과 AIN 의 다른 특징들과 그 차이를 살펴보면 다음과 같다.

AIN 의 경우 sterile pyuria 나 eosinophiluria 가 보일 수도 있다.

 

 

 

Clinical features of AIN

 

Acute Kindey injury (90~100%) : non oliguric

Classicial triad (<10~15%) 많지 않다.

  - Fever (<30%)

  - Skin rash (15~50%) - maculopapular erythematous lesion

  - Eosinophilia (<35%)

Myalgia, flank pain, arthralgia... 등

* 전형적인 증상을 보이는 경우는 30% 미만이기 때문에 이것만 가지고는 구분하기 어렵다.

 

 

 

 

Tubule dysfunction 을 알 수 있는 방법

 

Proximal tubule 에 dominant 한 dysfunction 이 있다면, bicarbonate 와 여러가지 전해질이 재흡수가 안되므 Metabolic acidosis, hypouricemia, hypophosphatemia 가 관찰이 된다.

Distal or Collecting duct 에 dominant 한 dysfunction 이 있다면, K excretion 장애, Urine acidification 장애로 인해hyperkalemia, metabolic acidosis 가 나타난다.

즉 Tubular dysfunction 이 있다면, Na 재흡수 억제, Urea 재흡수 억제 및 여러 전해질의 재흡수를 억제하는데, 원래 정상적으로 medulla 는 높은 osm 을 유지해야 하는데, 이 삼투압 구배가 깨지게 된다.

그럴 경우 collecting duct 에서 free water 를 재흡수 하는, 즉 urine 을 농축시키는 능력이 현저하게 떨어진다. 그러면 Urine 이 묽은, Specific Gravity 가 떨어져 있는 소변이 나오며, Urine 의 양이 AKI 임에도 많고, Glucose 가 흡수가 안되므로 DM 이 없는데도 glucosuria 가 보인다. 또 소변의 pH 가 5.9 이상으로 다소 높고, Na excretion 이 증가된 모습을 보이게 된다. (FENa 상승)

 

 

 

AIN 의 Lab. findings

 

Salt wasting nephropathy

Metablic acidosis

Urine concentrating defect (low S.G, low mOsm)

Hyperkalemia

Fanconi syndrome (proximal tubule injury)

Leukocytuira (leukocyte cast) without APN

Eosinophiluria 5% 이상. (Hansel stain > Wright stain)

 

* Urine eosinophils 검사는 매우 sensitivity 가 떨어지는 것 같다. 이것이 안나온다고 해서 AIN 이 아닌 것은 아니며, 다른 여러질환에서도 나타날 수 있어 AIN 진단에 아주 유용한 것은 아니다.

 

 

Rifampin 을 사용하는 환자에서 Oliguric AKI, flank pain, anemia, hepatitis 를 나타낸다면 Rifampin 에 의한 AIN 을 의심할 수 있다.

NSAIDs 는 주로 vasoconstriction 에 의한 ischemia 를 유발하여 ATN 을 일으키는 주요 약제이지만, 50세 이상의 고령 환자에서 6개월 이상 NSAIDs 를 사용한 병력이 있고, tubule dysfunction 보다는 nehrotic syndrome 의 proteinuria 가 주된 증상이라면 NSAIDs 로 인한 AIN 을 의심해 봐야 한다.

 

 

 

 

 

ATN 과 AIN 을 구분하는 biomarker 는 없는 상황이며, Gallium scan 을 구분하는데 이용하려는 시도가 있었는데, Gallium 은 tumor 나 inflammation 이 있는 상황에서 uptake 가 증가되는데, 따라서 AIN 에서 증가가 되고, ATN 에서는 보이지 않을 것으로 예상했었다. 하지만 이 후의 연구에서는 생각보다 정확도가 떨어졌다. 왜냐면 AIN 뿐 아니라 GN, APN 및 일부 ATN 에서도 inflammation 이 동반되어 gallium uptake 가 증가했다. 따라서 Gallium scan 을 Kidney Bx. 대신 사용하기에는 제한이 있지만, Bx. 를 못하는 상황에서 ATN 과 AIN 을 반드시 구분해야 한다면 시도해 볼 만한 영상검사일 것이다.

 

 

 

그렇다면 언제 Kidney bx. 를 해야하는가?

 

 

 

 

 

AIN 이 진단이 된다면 anti-inflammatory strategy 를 사용해 볼 수 있다.

- Steroid : Controversial, 하지만 사용해 볼 수는 있다.

- Other agent : cytotoxic agent, MMF, Cyclosporin, Plasmapheresis (연구가 매우 부족하다.)

 

 

Steroid 는 AIN AKI 에서 연구된 대규모 RCT 는 없으므로, evidence 는 약하지만, 사용해 볼 수는 있겠다. 최근 비교적 대규모의 (133명) 후향적 연구에 따르면, AKI가 발생하고 steroid 를 사용하기까지 (평균 8일 이내) 혹은 신생검 후 steroid 사용까지의 (1일 이내) interval 이 짧을 수록 회복이 잘 되었다는 보고가 있다. (CKD 로 진행이 안되더라.) 따라서 Steroid 를 사용하기에 contra Ix 이 아니라면 조기에 steroid 를 사용하는 것을 권유된다.

 

Steroid 치료의 가이드라인은 없지만 보통 prednisone 을 1mg/kg/day 로 시작 (최대 40~60mg 까지) 하여 최소 1~2주 이상 유지한 후 서서히 tapering 한다. 전체 치료 기간은 2~3달 정도 된다. 다른 질환보다는 steroid 유지기간이 짧은 편이다.

그 외 다른 면역억제제인 MMF 나 CNI 등을 사용해 볼 수도 있겠으나, 이에 대한 연구는 많이 부족한 실정이다. 거의 case report 수준이다.

 

AIN 의 예후는 ATN 보다는 상대적으로 좋지 않다. 30~70% 는 원래 baseline renal function 을 완전히 회복하지 못한다. 

 

* Poor prognosis

Interstitial inflammation/fibrosis

Old age, underlying CKD

Persistent renal failure > 3wks

Severe proteinuria

Severity AKI

 

ATN 보다는 AIN 의 예후가 더 않좋을 것으로 예상된다. 따라서 AIN 이 의심되는 경우 좀더 close f/u 이 필요하다.

 

 

끝.

2019. 4. 4 - SJH

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