[MH] 만성 골수성 백혈병


[MH] 만성 골수성 백혈병




Chronic Myeloid Leukemia (CML)


  Myeloproliferative neoplasm (MPN) 의 한 형태이다. (전체 성인 백혈병의 7~15% 차지, 진단되는 나이의 중앙값은 55세, 년간 발생율 10만명당 0.8명) 대부분의 환자 (90%) 는 Chronic phase 에서 진단이 되며 대개 무증상 (50~70%) 이다. 증상은 비특이적이다.


* 3 Phase of CML natural course - 치료를 하지 않았을 때.

  (1) Chronic phase : 4-6년

  (2) Accelerated phase : 6-9 개월

  (3) Blastic phase : 3-6 개월


원인이 되는 유전자가 비교적 잘 밝혀져 있는데, BCR-ABL1 fusion gene (located in the philadelphia chromosome) 이 그것이다. [t(9:22)(q34;q11.2), ABL1은 9번 염색체에 위치한 proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinase 이다. fusion gene 이 만들어지고 난 뒤 어디서 잘리느냐에 따라 염색체 분자량이 다른 p190, p210, p230 등으로 구분되는데, 대부분은 p210 이다.]


--> PBS 소견


--> BM 소견


--> 염색체 검사 [t(9:22]



  Peripheral blood 는 left-shifted hematopoiesis 되어 있고, (prodominance of neutrophils), Bands, Myelocytes, Metamyelocytes, Promyelocytes, Blasts (보통 5% 이내, 5% 이상이면 chronic phase 가 아니다.) 가 존재한다. Basophils 와 Eosinophils 도 대게 증가되어 있으며, Thrombocytosis 는 흔하지만, anemia 의 경우 환자의 1/3 정도에서만 나타난다. Splenomegaly (Extramedullary hematopoiesis) 가 동반될 수 있다.


* 각 그룹마다 Accelerated phase, Blast phase 의 정의가 다르다.

BM 이나 PB 에서 Blast 가 10% 이상이면서 CML 의 모습이 보이는 경우 Accelerated phase 로 정의하며, 진단 당시 thrombocytopenia (10만개 미만) 를 동반하거나 혹은 치료중인데도 PLT 100만개 이상으로 지속되는 경우에도 Accelerated Phase 로 간주한다.

한편 WHO에서는 PB 나 BM 에서 blast 가 20% 이상인 경우를 Blast phase 로 정의하며, 유럽 ELN 에서는 30% 이상으로 정의하고 있다.




* Baseline prognostic factors


또한 진단당시 필라델피아 염색체가 있는 세포에서 clonal abnormalities 가 확인되면 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.

  - Trisomy 8 / Trisomy Ph (+der(22)t(9;22)(q34;q11)) / Isochromosome 17(i(17)q(10)), Trisomy 19, ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11)


...



  2001년도에 TKI 제제가 나오면서 CML 은 거의 curable 한 병으로 바뀌었는데, 1세대 TKI로 Imatinib (IRIS study) 이 있으며, 2세대로 Nilotinib, Dasatinib, Radotinib (<- 국내개발 약품, 미국 FDA는 허가 안됨.) 3가지 약제가 등장하였다. (Bosutinib 은 연구에서 Primary end point 에 도달하지 못하여 1st line Tx. 로 사용불가하다.)

  정리하면 CML의 초치료제로 사용할 수 있는 약은 Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Radotinib 4가지 이다.


* Bosutinib / Ponatinib : frontline 을 제외한 모든 phase 에서 사용이 가능하다. 우리나라의 경우 현재 임상연구 하에서 사용가능하다. (보험적용 안되며, 식약청 허가 아직 못받음.)


* Current frontline CML Tx.

   (1) Imatinib 400mg qd

   (2) Nilotinib 300mg bid

   (3) Dasatinib 100mg qd

   (4) Bosutinib 400mg qd

   (5) Radotinib 300mg bid in Korea only


 * Current Second line CML Tx.

   (1) Dasatinib 100mg qd

   (2) Nilotinib 400mg bid

   (3) Bosutinib 300~500mg qd

   (4) Ponatinib 45mg qd

   (5) Omacetaxin

   (6) Radotinib 400mg bid in Korea only

   (7) 기타

    - Decitabine, Pegasys

    - Hydrea, Cytarabine, Combos of TKIs and with TKIs


...




  치료반응의 평가는 크게 3가지로 할 수 있다.

(치료는 해리슨 기준으로 어떻게든 CCyR 에 도달하는 것을 목표로 하고 있다.)


  (1) Hematologic : CBC 가 normalize 되면 Complete (CHR) 이다.


  (2) Cytogenic : 필라델피아 염색체가 얼마나 남아있는지. (BM 에서 적어도 20개 이상의 세포를 획득해야 함, 그것보다 적으면 불충분한 샘플)

    - 완전히 0 % 로 감소하는 것을 Complete (CCyR) 이라고 하며, --> Transcript 양으로는 대략 1%

    - 35% 미만으로 감소하는 것을 Partial (PCyR) 이라고 한다. --> Transcript 양으로는 대략 10%


    * CCyR 과 PCyR 을 묶어 Major Cytogenitic response 라 칭한다.

    * Bone marrow cytogenetics : 쉽게 치료 후 3개월 단위로 검사하다가 적어도 2번 연속으로 필라델피아 염색체가 음성으로 나올 경우 그 후에는 1년마다 평가한다고 기억.



  (3) Molecular : Complete cytogenic response 가 온 다음 추가적인 molecular response 를 평가해야한다. Ratio of BCR/ABL to ABL (or other housekeeping genes) 를 계산한다. (international scale 을 사용)

    - Major (MMR) : bcr-abl transcript <= 0.1% IS

    - MR 4.0 : bcr-abl transcript <= 0.01% IS

    - MR 4.5 : bcr-abl transcript <= 0.0032% IS


     * Quantitative RT-PCR : 매 3개월마다 검사를 시행하며, MMR 에 도달할 경우 3~6개월 마다 시행한다.

     * Complete (CMR) 은 undetectable BCL/ABL mRNA transcripts by RQ-PCR 인데, 최근에는 사용하지 않는다. 여러가지 방법에 따라 PCR 검사의 예민도가 달라지기 때문이다.

    --> 대신 DMR (Deep molecular responese) 라는 용어를 사용한다. 이는 gene transcript 가 적어도 4 log 이상감소하였을 때로 지칭한다.

     * 현재의 치료 패러다임은 평생 약을 계속 복용하는 것인데, 계속 약을 복용하였을 경우 안전성 및 비용 문제 (미국의 경우 1년 복용시 1억, 우리나라는 200만원) 에 대한 걱정이 생길 수 밖에 없다. Stable DMR 에 도달하여 약 2년간 유지되는 사람의 경우, 약을 중단해보았더니 약 50% 의 환자들이 약을 중단해볼 수 있었다는 연구결과가 있다. (2016), Treatment Free Remission

     * BCR-ABL kinase domain mutation analaysis : 어떤 치료에 충분한 반응에 도달하지 않거나, 반응이 있다가 그 반응이 소실되었을때, MMR 의 소실, BCR-ABL transcript level 이 1 log 이상 증가시 검사를 해봐야 한다. (질병이 Accelerated 또는 Blast phase 로 진행되어도 검사를 해본다.)








  치료 후 3개월, 6개월, 12개월 반응 평가를 하는데,


  (1) 목표 : 필라델피아 염색체가 35% 미만으로 감소하거나 Transcript 양이 10% 미만일 때

    - Optimal : 3개월째 이런 반응이 오면 optimal

    - Failure : 6개월이 되어도 이런 반응이 오지 않을 경우 failure

  (2) 목표 : 필라델피아 염색체가 0 으로 감소하거나 Transcript 양이 1% 미만일 때

    - Optimal : 6개월째 이런 반응이 오면 optimal

    - Failure : 12개월이 되어도 이런 반응이 오지 않을 경우 failure

  (3) 목표 : MMR (Transcript 양이 0.1% 이하일 때)

    - Optimal : 12개월째 이런 반응이 오면 optimal

--> Optimal 하다면 현재 치료를 유지하면 된다. failure 이면 다른 조치를 해야한다.




  치료 지속하며 추적관찰 하던 중 relapse 가 되어 조직검사를 시행하였고, T315I mutation 이 확인이 되었다면, 2nd generation TKI (Nilotinib, Dasatinib, Radotinib, Bosutinib) 모두 듣지 않게된다. 이러한 경우 Ponatinib 을 사용할 수 있으며, allogenic SCT 를 고려한다. Ponatinib 은 급여 범위가 아니라 약값이 비싸며, 희귀약품 센터에 신청해야 한다.


  각 Mutation 별로 각 약제에 대한 sensitivity 가 다양하다.

* T315I --> Ponatinib (유일) --> long term 한 연구는 없으며, 이 약제만으로는 힘들 것으로 예상됨. (SCT 시행)

* Y253H, E255K/V, F359V/C/I --> Dasatinib, bosutinib 에 반응한다.

* V299L, T315A, F317L/F/I/C --> Nilotinib 에 잘 듣는다.



...


  Dasatinib 의 경우 imatinib 에서 보다 Pleural effusion 이 높은 빈도로 잘 생긴다. (30%, Severe 한 경우는 드물고, 약을 감량하거나 중단했을때 호전되는 경우가 대부분, 언제 생기는지 예측 불가능) Nilotinib 의 경우 혈당 상승을 일으킬 수 있으므로, Uncontrolled DM 환자에게 사용하기 힘들다.




* Imatinib : fluid retention 이 주된 부작용. (facial edema, peripheral edema, arthralgia, GI trouble)

* Dasatinib : Pleural effusion 등의 독특한 부작용. Pulmonary HTN 인 경우 약제를 영구중단해야 한다.

* Nilotinib : Metabolic event 들을 잘 생기게 한다. (AST/ALT 상승, Lipase, amylase 상승, Hyperglycemia, Ischemia), PAOD 가 생겼을 때도 약제를 영구 중단해야 한다.





Treatment for Blast phase of CML

TKI + Intensive ChemoTx. 를 먼저 시행하여 Chronic phase 를 만든 후에 이어서 Allogenic SCT 를 시행한다.


* CML 에서 Allogenic SCT

Curative modality 이며, chronic phase 에서 시행했을 때 long-term survival rate 이 40~60% 정도 된다. 하지만 합병증도 있으므로, early (1-year) mortality 가 5~30% 된다.

1) 적어도 1가지 이상의 Second-generation TKI 를 사용하였음에도 resistant 혹은 intolerant 할 때 고려할 수있다.

2) Accelerated phase 에서 TKI 를 사용하였으나, optimal response 에 도달하지 않을 경우 고려한다.

3) Blast phase 에서 TKI + ChemoTx. 이 후 chronic phase 로 만든 후 시행한다.




* 관련 포스팅 :

2018/06/15 - [MH] 악성림프종

2018/10/20 - [MH] AML (Acute myeloid leukemia) : 급성골수구성 백혈병

2018/12/23 - [MH] 급성 골수성 백혈병 (AML, Acute myeloid leukemia)

2018/12/23 - [MH] 골수이형성 증후군 (MDS, Myelodysplastic syndrome)





끝.

2018. 6. 16 - SJH

2018. 11. 18 - SJH

2018. 12. 25 - SJH

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댓글(3)

  • 관리자
    2018.12.14 22:48 신고

    Accelerated phase 나 Blastic phase 때 imatinib 은 600 mg/day (up to 800 mg/day) 를 투여한다.

    Blastic phase 에서는 blast cell 의 phenotype 에 따라 induction CTx. + TKI followed by HSCT 를 시행한다.

  • 관리자
    2018.12.25 14:28 신고

    CML 은 PM 과 BM 소견이 비슷하다.

    * Current frontline CML Tx.
    Imatinib 400mg qd
    Nilotinib 300mg bid
    Dasatinib 100mg qd
    Bosutinib 400mg qd
    Radotinib 300mg bid in Korea only


    * Current Second line CML Tx.
    Dasatinib 100mg qd
    Nilotinib 400mg bid
    Bosutinib 300~500mg qd
    Ponatinib 45mg qd
    Omacetaxin
    Radotinib 400mg bid in Korea only
    기타
    - Decitabine, Pegasys
    - Hydrea, Cytarabine, Combos of TKIs and with TKIs

  • 관리자
    2018.12.25 14:59 신고

    CML 은 Treatment Free Remission (TFR) 을 가질 수 있다.
    CML 자체는 TKI related toxicity 만 아니라면, TKI 를 계속 복용하는 한 거의 정상적인 생활 및 기대 수명까지 살 수 있는 병이다.
    chronic phase 의 CML 환자 중에서 Deep molecular response (DMR) 까지 갔던 환자의 경우 40~60% 정도에서는 약을 중단해 볼 수 있다.
    만일 재발을 하더라도 TKI 를 다시 시작할 경우 다시 DMR 로 갈 수 있다.

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