과민성 방광의 진단과 치료 (2016 대한배뇨장애요실금 학회 가이드라인)
과민성 방광의 진단과 치료 (2016 대한배뇨장애요실금 학회 가이드라인)
개념
과민성방광 (overactive bladder, OAB)
요로감염이 없 고 다른 명백한 병인이 없는 조건하에서 절박성요실금 (urgency incontinence)의 유무에 관계없이 요절박이 있는 경우
흔히 주간 빈뇨와 야간 빈뇨를 동반
요절박 (urgency)
강하고 갑작스럽게 요배출 욕구가 일어나 늦출 수 없 는 증상을 호소하는 것
절박성요실금 (urgency incontinence)
요절박과 동반하여 또는 요절박이 선행된 직후에 불수의적인 요누 출의 증상을 호소하는 것이다. 주간빈뇨 (frequency)는 주간에 환자 가 지나치게 자주 배뇨해야 하는 증상을 호소하는 것이며 야간빈뇨 (nocturia)는 야간에 환자가 배뇨를 위해 1회 이상 일어나는 증상을 호소하는 것이다
역학
과민성방광이 노화의 한 과정은 아니지만 연령 증가에 따라 발생확률은 증가
남녀 비는 비슷하지만, 절박성요실금은 여성에서 더 흔히 발생
국내에서도 12.7%에서 30.5%로 다양하게 보고
유럽 보고에서도 특히 75세 이상의 남자는 42%, 여자는 31%에 이를 정도로 흔함.
발생기전
방광은 방광 내, 외부로부터의 자극에 반응하여 소변을 저장하고 배출하는 기관으로 신경지배하에 배뇨주기 (micturition cycle)가 일어 나며, 과민성방광은 이러한 과정 중에 발생하는 기능장애에 의해 초래될 수 있다.
(1) 근육변화
배뇨근 세포의 변화로 인해 방광내압 (intravesical pressure)의 불안정한 증가를 유발하는 불수의적인 배뇨근 수축이 발생한다는 것
최근에는 배뇨 중 방광내압의 상승을 유발시킬 경우 주기적인 방광의 허혈이 유발되어 이로 인해 방광벽의 내재성 신경원 (intrinsic neuron)에 손상이 발생하여 이차적으로 평활근의 특성을 변화시켜 과 민성방광을 유발한다는 주장도 있다.
(2) 신경학적 변화
뇌와 척수의 중추신경계 억제경로 (inhibitory pathway)에 대 한 직접적인 손상이나 방광에 존재하는 말초신경계의 구심성 말초 (afferent pathway)의 감작 (sensitization)에 의해 과민성방이 발생하게 된다.
방광근의 수축은 신경말단에서 분비되는 아세틸콜린이 방광근육에 존재하는 무스카린 수용체에 작용할 때 일어난다. 무스카린 수용체를 통해 일어나는 방광의 수축을 감소시키는 항콜린 약물은 과 민성방광의 치료에 매우 효과적이며, 현재 임상에서 가장 널리 사용되고 있다.
전립선을 포함한 방광출구에는 알파-1수용체가 분포하여 자극시 수축하여 요도폐색을 일으킨다. 전립선비대증과 같은 방광출구폐색도 과민성방광의 원인이 될 수 있기 때문에 알파차단제의 투여도 과민성 방광의 증상호전을 기대할 수 있다. 방광에는 베타-3 수용체가 분포 하여 자극시 방광이완을 시키므로 베타-3 작용제가 과민성방광의 치료에 사용된다.
(3) 기타
요로상피의 변화, 방광 간질세포의 변화, 신경성장인자, 허혈 및 재관류
진단
병력청취, 신체검사, 요검사, 배뇨일지, 설문지, 요배양검사, 요세포검사, PSA, 전립샘 영상검사, 상부요로영상검사, 방광요도내시경, 요류검사, 배뇨후 잔뇨검사, 요역동학검사
방광암이나 방광염, 방광결석 또는 전립선암과 같은 질환에서도 나타날 수 있으므로, 감별이 중요
대부분의 경우에서는 요역동학검사를 시행하지 않고 과민성방광의 진단이 가능하지만, 배뇨근 과활동성에 의해 발생하는 과민성방광의 경우에는 요역동학검사로 확진이 가능하다.
* 배뇨일지 양식
* 과민성방광 설문지
국내에서는 OAB-q 설문지와 OABSS 설문지가 널리 사용되고 있다.
OAB-q는 하부요로증상 (lower urinary tract symptoms, LUTS) 에 관한 질문 8문항 (Modified Overactive Bladder-Validated 8-question Screener, OAB-V8)과 삶의 질을 평가하기 위한 25개 의 health-related quality of life (HRQL) 문항 (coping, concern, sleep, social interaction의 4개의 하부 질문)으로 구성되어 있으며, 총 HRQL 점수를 구할 수 있도록 구성되어 있다.
OAB-V8에 서는 응답에 따라 0 (전혀 지장 받지 않음)부터 5 (아주 많이 지장 받음)까지 6점의 증상 단계로 구분하여 1번부터 8번까지의 문항의 점수를 합산 (남자는 2점 가산), 8점 이상인 경우 과민성방광증후군으로 진단이 가능하다.
OABSS는 일본에서 개발된 비교적 간단한 설문지로 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 요실금에 대한 4문항의 질문으로 구성되어 있으며, 요절박 점수는 2점 이상이면서 OABSS가 3점 이상이면 진단이 가능하며, 그 정도에 따라서 5점 미만인 경우 경증, 6~11점인 경우 중증, 12점 이상인 경우 가장 심각한 상태로 정의하고 있다.
진단시 전문의 협진이 필요한 경우
① 요검사에서 요로감염 없이 혈뇨가 있는 경우: 결석이나 종양이 동반되어 있는 가능성
② 반복적인 요로감염이 있는 경우
③ 요배출 장애를 시사하는 증상이 있는 경우 (지연뇨, 세뇨, 배뇨 후 점적 등) : 하부요로폐색, 배뇨근수축력저하 등의 가능성
④ 설명되지 않는 신경학적 또는 대사질환이 의심되는 경우 : 뇌졸 중, 척추손상, 당뇨병 등
⑤ 방광에서 통증을 느끼는 경우: 방광통증증후군
⑥ 이전 요실금 수술이 실패한 경우
⑦ 이전 근치적 골반 수술을 시행한 경우
감별진단
당뇨병, 비뇨기계 종양, 요로감염, 복압성요실금, 여성 생식기의 노화, 골반장기 탈출증, 수분 섭취-배설 연관 질환 등
과민성 방광의 치료
일차 치료
방광출구폐색과 같은 교정 가능한 원인으로 인한 이차적인 과민성 방광을 제외하고는 과민성방광은 쉽게 완치되지는 않는다. 과민성방 광의 치료 목표는 방광의 수축력을 감소시키고, 방광용량을 증가시키 며, 배뇨감각을 둔화시켜 방광충만, 즉 요저장을 쉽게 하도록 하는 것이다.
과민성방광의 일차 치료방법으로는 행동치료, 약물치료이며, 이 두 방법의 단독보다는 병용이 더 효과적이기 때문에 대부분 동시에 혹 은 단계적으로 병용치료 한다. 그러나, 20~50%에서 치료결과에 만족 하지 못하거나 치료에 반응하지 않는다. 이럴 경우 다음 단계 치료방 법으로 방광내보톡스주입술을 시행할 수 있고 신경조정술과 수술치료 등을 고려할 수 있다.
1. 약물치료
약물치료는 방광의 수축을 억제하는 항무 스카린제와 방광이완을 도와주는 베타-3 작용제가 대표적
1) 항무스카린제
항무스카린제로는 tolterodine, trospium, solifenacin, fesoterodine 등
다른 약제로는 oxybutynin, propiverine 등의 복합작용제, imipramine, amitriptyline 등의 삼환 계항우울제
이들 약제는 정도의 차이는 있으나 대부분 입이 마르거나 변 비, 시야 흐림 (blurred vision), 졸림, 인지 장애. 소화기 장애 등의 부 작용이 있으므로 약물선택 시 이를 고려하여야 한다. 특히 심각한 부정맥이 있거나 협각성 녹내장, 소화기의 폐색성 질환, 중증 근무력증 등의 경우는 금기로 되어 있다.
배뇨를 위하여 방광이 수축 하는 단계에서는 많은 양의 acetylcholine이 분비되기 때문에 치료 용량의 항무스카린제는 배뇨시 배뇨근 수축에는 영향을 미치지 않아 방광의 수축력이 정상인 경우에는 배뇨 후 잔뇨량을 증가시키지 않는다.
그러나 배뇨근 수축력이 약한 환자에게 사용 시 잔뇨량이 증가하거나 요폐가 발생할 수 있다. 대부분의 메타분석 등에서 항무스카린제는 동 등한 효과를 보이며 약제간 효과차이는 미미하다고 보고되었다.
(1) Tolterodine
Toleterodine은 3가 아민으로 혈중 반감기는 2∼3시간 정도
대사는 cytochrome P450 2D6
침샘보다 방광에 대해 조직선택 성이 우수하므로 이는 실제 임상에서 보이는 구갈 등의 부작용이 경미한 이유로 설명되고 있다. 또한 비교적 지용성이 낮아 뇌혈관 관문의 통과가 적고, 따라서 인지 기능에의 영향이 적다.
Tolterodine은 2 mg 을 1일 2회 사용하는 속효형과 2~4 mg을 1일 1회 사용하는 서방형이 있는데, 비교연구 결과 서방형이 효과와 내약성 면에서 속효형에 비해 더 우수한 것으로 밝혀졌다.
(2) Trospium (신기능 환자에서 약제 감량 필요, 식전 투여)
Trospium은 친수성 4가 아민으로 혈중 반감기는 10~20시간 정도
항무스카린약제들 중에서 trospium만이 유일하게 간의 cytochrome P-450에 의해 대사되지 않는다. 혈중으로 흡수된 약물의 약 10%만이 가수분해되어 spiroalcohol로 대사되며, 대부분은 대사되지 않은 형태 그대로 신장으로 배설된다. 따라서 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이하인 신기능이상이 있는 환자들에서는 반드시 약제의 감량이 필요하다.
Trospium은 친수성 4가아민으로 뇌에서의 이행성이 매우 낮기 때 문에 중추신경계의 부작용 발현 가능성은 매우 낮다. 그러나 경구생체 이용률은 10% 정도로 낮고, 식사와 같이 복용 시 생체 이용률이 유의하게 저하될 수 있어 식전에 투여해야 한다.
Trospium은 20 mg 1일 2회 식전에 복용한다.
(3) Solifenacin
Solifenacin은 3가 아민계 약물 -- ex. 에이케어, 베시케어... 등
전임상 연구 결과에 의하면 M2 에 비하여 M3 무스카린성 수용체 아형에 좀더 선택적
절대적인 생체이용율이 88%에 달한다.
대사경로는 일차적으로 간에서 cytochrome P450에 의해 일어난다. 혈중 반감기는 건강인에서 50시간 정도.
대표적인 부작용인 구갈은 21.4%, 변비는 13.3%
약제 부작용으로 인한 약제 복용 중단은 9.7% 정도
solifenacin 일일 5 mg과 10 mg 은 내약성과 효과는 속효형 tolterodine 4mg에 비견하고
한국인에서 solifenacin 초회 용량은 1일 5 mg이 적당
(4) Fesoterodine (신기능, 간기능 이상 환자 주의)
활성물질의 대사전구물질 (prodrug) 형태로 개발 -- 토비애즈 서방정
경구복용 후 흡수된 직후 체내에 광범위하게 존재하는 비특이성 에스터가수분해효소 (nonspecific esterase)에 의해서 광 범위하고 신속하게 활성물질인 5-hydroxymethyl tolterodine (5- HMT)유도체로 대사
5-HMT의 생체이용률은 52%이며, 복용 약 5시간 후에 혈중 최고치에 도달하고 반감기는 7시간 정도
배출은 간대사와 함께 신장배설로 이루어지게 되는데 체내로 흡수된 용량의 약 70%가 5-HMT나 carboxy 대사물 형태로 소변을 통해 검출된다. 따라서 심한 신기능과 간기능 이상 환자들에서는 5-HMT가 축적될 수 있다.
Fesoterodine 4 mg은 tolterodine ER 4 mg과 유사 한 치료효과
4 mg 또는 8 mg을 1일 1회 복용
(5) Darifenacin
Darifenacin은 중등도의 지방친화성을 보이는 3가 아민으로서 경구복용 후 장내흡수가 잘되고 간에서 cytochrome P450 (3A4 아형 또는 2D6아형)에 의해서 광범위한 대사
방광근의 M3 아형에 매우 선택성이 높은 약제로, 심혈관계 부작용, 인지기능 저하, 어지러움, 수면 장애 등의 부작용을 호소하는 환자들에게 비교 적안전하게 쓰일 수 있다는 장점
서방형으로 개발되었고 1일 1회 복용량은 7.5 mg과 15 mg
국내에서는 아직 도입되지 않았다. (미국에서는 승인되어 시판됨)
2) 베타-3 작용제
베타-3 교감신경 수용체는 방광체부에 분포하여 방광이완에 관여하므로 베타-3 교감 신경 작용제 (agonist)가 과민성방광의 치료제로 사용될 수 있다.
베타-3 작용제로는 mirabegron이 현재 유일하게 사용되며 -- 베타미가서방정!
입마름이나 변비와 같은 항콜린작용에 의한 부작용들이 적다.
효과에서는 기존의 항무스카린제와 동등한 과민성방광 치료효과를 보이면서도 부작용에 관하여는 특히 입마름이 현저히 적은 장점이 있다.
3상 임상연구 및 메타분석 등에서 심혈관계 부작용이나 요폐위험 등이 위약군과 차이가 없으면서도 변비의 경우도 기존의 항무스카린제에 비해 적은 편
mirabegron의 용량에 따른 효과는 50 mg와 100 mg 사이에 차이가 없어 50 mg을 사용한다.
체내 흡수된 mirabegron은 대부분 unchanged form으로 소변과 대변으로 배설되며 일부는 대사
3) 복합작용제
(1) Propiverine
Propiverine은 3가 아민으로서 경구복용 시 신속히 체내로 흡수되어 2시간 내에 혈중 최고치에 도달하며 광범위하게 일차 통과 간대사를 거친다. 대사물 중에서 활성화된 것들도 많을 것이라 예상되나 각각의 대사물들의 작용에 대해서는 아직 규명된 바가 적다. -- BUP-4
반감기는 11~14시간이며 신장, 담즙, 대변으로 배설이 이루어진다.
칼슘 길항효과와 항콜린성 작용을 동시에 가지고 있는 약제로 요절박, 절박성요실금, 또는 혼합성요실금에서 유의한 효과를 보임이 입증되었다.
10 mg 과 20 mg 제형이 있으며, 통상적으로 하루 10~40 mg, 하루 한 번 또는 분복하여 복용한다.
(2) Oxybutynin -- 비추
혈중 반 감기는 약 2시간이나 개인별 차이가 매우 크며, 간에서 cytochrome P-450 3A4아형에 의해 광범위한 대사되어 다수의 대사물을 생성
비교적 강력한 항콜린성 작용을 나타내는 전통적인 약제로 항 무스카린 작용에 평활근이완 효과와 국소마취제 효과도 가지고 있다.
Oxybutynin은 뇌혈관 관문 (blood brain barrier)을 통과하여 중추 신경계의 부작용-인지장해, 기억력 감퇴, 수면 장애 등을 일으킬 수 있으므로 주의하여야 하며, 특히 고령자, 뇌신경질환 환자에서의 사용에는 주의를 요한다.
일반적으로 하루 5~30 mg까지 사용이 가능하며, 적은 용량부터 시작하여 증량하는 식으로 용량의 조절이 필요
(3) Flavoxate -- 비추
방광 평활근에 대한 flavoxate의 작용 기전에 대해서는 명확하게 알려져 있지 않다.
임상 시험에 서 유의한 임상 효과가 얻어지지 않았다. 부작용이 거의 없으며 국내에서는 경험적으로 사용되고 있는 약제 중의 하나이다. 200 mg 1일 3회 복용
4) 삼환계항우울제
삼환계항우울제는 항무스카린 작용, 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 억제하여 알파1교감신경을 자극하는 효과가 있다. 직접적인 방광근 이완효과와 요도괄약근 수축을 증강시키는 이중작용을 통하 여 요저장을 촉진하는 작용을 한다.
Imipamine -- 비추
방광과 중추 신경계에 동시에 작용하여 요실금을 억제하는 효과가 있어, 요실금에 이용하는 대표적인 삼환계항우울제
Imipamine을 포함하는 삼환 계 항우울제는 기립성 저혈압, 심실성 부정맥 등 심혈관계에 대한 심각한 부작용이 일어날 수 있으므로 주의
배뇨장애의 치료약제로서 imipamine의 효과와 위험성에 대한 충분한 연구가 없지만 경험적으로 아직도 사용되고 있다.
2. 행동치료
과민성방광의 행동치료는 생활습관 교정, 방광훈련, 물리치료, 배뇨 환경 개선이 포함된다.
단독치료보다는 약물치료와 병용하는 것이 더욱 효과적인 것으로 권장
1) 생활습관 교정
지나 친 수분 섭취, 카페인 섭취의 억제 및 방광의 불안정성을 유발할 수 있는 부산물을 생성할 수 있는 음식물의 섭취를 제한하는 것, 금연, 체중 조절, 적절한 운동, 외출 전과 야간에 취침하기 전 배뇨하기 등으로 빈뇨, 요절박, 절박성요실금을 개선
또한 만성 변비가 있는 환자는 이를 개선함으로써 배뇨 증상의 개선을 도울 수 있다.
2) 방광훈련 (bladder training)
기질적인 원인이 없이 빈뇨, 절박뇨, 절박성요실금을 호소하는 환자 에게 효과를 기대할 수 있는 일차적 치료법이다.
실현 가능한 배뇨시간을 정하고, 매시간 이를 지키게 한다. 초기 배 뇨간격은 환자의 현재 배뇨습관에서 15~30분 정도 증가시켜 시작한 다. 2주에서 6주까지, 매주 30분간 배뇨 간격을 늘려가면서 순응도를 관찰하고 결과에 대해 격려한다. 방광훈련 2~3개월 후 효과판정을 한 다. 3~4시간 간격으로 배뇨가 조절되면서, 요자제가 가능하고 과민성 방광 증상이 소실되었다면 치료에 성공했다고 판정할 수 있다.
3) 물리 요법 (physical therapy)
(1) 골반저근육운동 (pelvic floor muscle exercise)
평소 골반근육 운동을 배워 갑작스런 요의를 느낄 때마 다 스스로 골반근육을 수축함으로써 배뇨근수축을 억제시키는 방법
Kegel 운동
일반적으로 양쪽 다리를 살짝 벌린 상태에서 항문을 위로 당겨 올린다는 느낌이 들도록 항문을 조이 면서 골반근육을 수축시킨다. 수축운동 후에는 이완운동도 같이 해주 어야 효과가 있다. 골반저근육운동은 복압성요실금의 경우에는 매우 효과적이나, 과민성방광 치료에 대한 효과에 대해서는 아직은 정확히 평가할 수 없다.
(2) 바이오피드백
4) 배뇨환경 개선
배뇨일지에 따라 환자의 배뇨 간격이나 1일 의 배뇨 패턴을 파악한 후에 요실금이 발생하기 전에 일정한 시간 또 는 배뇨 패턴에 맞추어 화장실에 가게끔 유도를 하는 것
이차치료
방광내 보툴리눔독소주입술 (botulinum toxin injection)
신경조정술 (neuromodulation)
천수신경조정술
수술치료
- 방광신경차단술 (bladder denervation procedure)
- 방광확대술 (augmentation cystoplasty)
- 배뇨근절제술 (detrusor myomectomy)
치료시 전문의에게 의뢰해야 할 경우
1) 3개월 이상의 1차 약물 치료에 반응이 없을 때
2) 약물 치료를 지속할 수 없는 경우
3) 요검사상 감염이 없는 데도 혈뇨가 있는 경우
4) 반복적인 요로 감염
5) 배뇨 후 다량의 잔뇨가 남는 경우
6) 신경학적 이상이 의심되는 경우
7) 과민성방광 증상과 함께 배뇨 곤란, 통증을 호소하는 경우
8) 적절한 행동치료나 전기자극 치료, 체외자기장 치료, 약물 치료에 도 증상 개선이 없는 경우
9) 요실금 수술에 실패한 경우
10) 증상적 탈출증이 있는 경우
전립선비대증이 동반된 과민성방광의 치료
임상적으로 과민성방광이 일차적인지 이차적인지를 알 수는 없지만, 전립선비대증에 의한 이차적인 과민성방광의 경우에는 전립선비대증의 치료제인 알파차단제를 투여하여 전립선의 배뇨증상이 좋아지면 과민성방광증상이 좋아질 수 있다. 그러나 이차적인 과민성방광이 오래된 경우나, 전립선비대증에 의한 이차적인 과민성방광이 아닌 경우에는 알파차단제로 치료하여도 과민성방광의 증상은 호전되지 않을 수도 있다.
이렇게 전립선비대증과 과민성방광이 같이 동반된 경우 항콜린제의 투여 시기가 알파차단제 투여 이후에 증상호전 유무를 관찰하고 이차적으로 항콜린제 투여를 하는 것이 좋은지, 아니면 처음부터 항콜린제를 투여하는 것이 좋은지에 대해서는 논란의 여지가 있다.
배뇨증상이 호전되지 않으면 5-alpha-reductase 억제제를 투여하 거나 수술적 치료가 필요한 것으로 생각되며, 배뇨증상은 호전되었으 나 과민성방광 증상의 호전이 없을 때에는 항콜린제의 치료가 필요한 것으로 생각된다.
남성에서의 항콜 린제 사용에 대한 장기 연구는 아직 이루어져 있지는 않다. 따라서 남성하부요로 증상에 대한 항콜린 약제의 사용은 주의하여야 하며 주 기적으로 IPSS 와 배뇨 후 잔뇨에 대한 검사를 시행하는 것이 권장된다.
신경인성 과민성방광의 치료
신경인성 과민성방광 질환은 하부요로계를 조절하는 신경계의 질병 이나 손상으로 발생
뇌종양 (brain tumors), 치매 (dementia), 정신 지체 (mental retardation), 뇌성마비 (cerebral palsy), 정상압의 수두증 (hydrocephalus), 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 헌팅톤씨병 (Huntington’s disease), 다계통 위축증 (multiple system atrophy) 등의 기저핵 (basal ganglia) 병변, 뇌혈관 (cerebrovascular, CVA) 병변, 신경탈수초 (demyelinization), 척수 (spinal cord) 병변, 디스크 질환 (disc disease), 척추관협착 (spinal stenosis), 척추수술 (spine surgery), 말초신경병증 (peripheral neuropathy), SLE, HIV, 국소척 추마취 (regional spinal anaesthesia), 의인성 (iatrogenic), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 당뇨병 등
카테터
신경인성 과민성방광에서 배출장애가 동반된 경우 다음과 같은 방법이 보조적으로 사용될 수 있다.
① 간헐적 도뇨 (intermittent catheterization)
간헐적 도뇨법은 방광을 완전히 비울 수 없는 환자에게 표준치료이 다. 환자들은 이러한 간헐적 도뇨법의 방법과 위험성에 대해 잘 숙지하고 있어야 한다.
무균적으로 시행하며 도뇨관 크기는 12~14 Fr 가 적당하며 하루에 4~6회가 적당하다.
방광 용적은 400 ml 이하로 유지 되도록 하는 것이 좋다.
② 도뇨관 유치
경요도, 치골상부 경요도 혹은 치골 상부 도뇨법은 폐쇄 상태를 유지하여야 하며 도뇨관은 주기적으로 교체하여야 한다. 실리콘 도뇨관이 선호되고 매 2~4주 마다 교체하여야 한다. 라텍스 도뇨관은 1~2주 마다 교체하여야 한다.
간헐적 도뇨가 가능한 환자에서는 지속도뇨보다 간헐적 도뇨가 우선적으로 추천된다.
약물치료
① 항무스카린 제제: tolterodine, trospium, darifenacin, solifenacin 등이 대표적이다.
② 복합작용 제제: oxybutynin chloride, propiverine 등이 대표적이다.
③ 삼환계항우울제: imipramine 등이 대표적이다.
④ 알파차단제: doxazosin, tamsulosin, terazosin, alfuzosin 등이 대표적이다.
⑤ 베타작용제: mirabegron
⑥ 골격근이완제: diazepam, baclofen 등이 대표적이다.
행동치료, 전기자극치료, 수술적 치료
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