PCSK9 (Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제란?
PCSK9에 대한 단클론항체(monoclonal antibody)
alirocumab, evolocumab 2가지가 FDA 승인 받음
언제 사용하나? (아래 급여기준표 참조)
최대가용량(maximal tolerable dose)의 스타틴과 에제티미브 병용요법에도 LDL 콜레스테롤이 목표치까지 충분히 낮아지지 않을 경우 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 및 초고위험군 환자에서는 스타틴, 에제티미브에 이어서 병용하여 사용가능
작용기전
* 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 방법 3가지
(1) HMG-CoA reductase를 억제 → 콜레스테롤 합성이 억제 : Statin 제제의 작용기전
(2) 소장에서 음식물이나 담즙산의 형태로 존재하는 내인성 콜레스테롤이 소장 세포로 재흡수되는 것을 억제 : Ezetimibe 의 작용 기전
(3) 세포표면의 LDL 수용체 발현을 증가시킴 : PCSK9 억제제
원래 LDL 수용체는 지속적으로 세포표면에서 재활용되면서 더 많은 LDL 콜레스테롤과 결합하여 제거하는 역할을 하는데, PCSK9은 세포막의 LDL 수용체의 발현을 억제하여 LDL 콜레스테롤 제거를 악화시킨다.
(간세포에서 PCSK9 를 생성 → 혈중에서 LDL 수용체와 결합 → LDL 수용체의 분해 유도 → LDL 결합 & 제거 안됨)
PCSK9 억제제(단클론항체) → 혈액 내 PCSK9이 LDL 수용체에 결합하는 것을 억제 → LDL 수용체의 발현을 증가 → 많은 LDL 콜레스테롤이 제거됨
사용방법 (용법/용량) : 2주마다 피하주사 – 환자 교육 필요
(1) Alirocumab
75 mg 또는 150 mg 일회용 펜 또는 주사기
처음 시작은 2주 간격으로 75 mg 또는 4주 간격으로 300 mg 피하주사
조절이 잘 되지 않으면 2주 간격으로 150 mg까지 증량가능
(2) Evolocumab
140 mg/mL 일회용 주사기나 자동주입기,
또는 420 mg/3.5 mL 용액의 일회용 on-body infuser with a prefilled cartridge
매 2주 간격으로 140 mg 또는 한달마다 420 mg을 배, 허벅지 또는 상완에 주사
일회용 infuser를 통해 420 mg을 9분 이상에 걸쳐 주입하거나, 30분 내에 140 mg을 연달아 세차례 주입
* 경도 및 중등도 간질환 및 신질환 환자에서 용량조절은 필요하지 않음.
* 중증의 간질환 또는 신질환 환자 에서의 자료는 없음.
* Alirocumab 급여기준 (고시 제2022-312호)
* Evolocumab 급여기준 (고시 제2022-312호)
* 스타틴 불내성의 확인 방법
스타틴 불내성의 확인 방법 및 사유
2종류 이상의 스타틴)을 사용하고도 동일한 근육증상과 CK가 상승되는 현상을 보이는 임상증상으로 다음의 절차를 통해 확인이 가능하며, 이에 대한 내용이 진료기록부상 확인되는 경우
① 스타틴 제제 투여 후 근육증상이 있고, CK가 정상 상한치의 4배 이상 상승하여
② 스타틴 제제를 4-6주 간 투여 중단 후,
③ 최소 2주 이상 근육증상이 나타나지 않고, CK 수치가 정상화된 후,
④ 저용량 또는 다른 스타틴 제제(예: atorvastatin 10 또는 20mg, 또는 rosuvastatin 5 또는 10mg)으로 투여를 시작하여 용량을 서서히 증량하였음에도 다시 근육증상이 나타나고, CK가 정상 상한치의 4배 이상 상승한 경우
※ 근육증상이 나타날 경우, 노세보 효과(nocebo effect)일 가능성을 고려하여 상담을 통해 노세보 효과가 나타날 가능성을 줄이고 다른 위험요인(예: 약물 상호작용 등)의 유무을 확인하여 배제시킬 것이 권장됨.
주) Fibric Acid (Fibrates). Omega-3 fatty acids. Ezetimibe 단독 또는 동 약제들과 스타틴 병용으로 인한 증상은 해당되지 않습니다.
사유: 위 답변에서 제시되는 절차는 영국 NICE의 스타틴 불내성 확인 절차를 참고한 것입니다. NICE에서는 진정한 스타틴 불내성은 환자 군의 5%로 드물지만, PCSK9 억제제의 사용과 관련하여 보고된 스타틴 불내성은 25%로 환자 수가 급증하였고, 이러한 스타틴 불내성과 관련된 섣부른 진단으로 인해 이상지질혈증 치료를 위한 약제의 사용에 있어 비용효과성이 저해되며, PCSK9 억제제는 반드시 최대내약용량의 지질저하 치료에 실패한 환자들에게만 권고되어져야 한다고 언급하였습니다. 이러한 NICE의 언급과 스타틴 제제 대비 비용이 큰 PCSK9 억제제의 불분명한 비용효과성, 그리고, 충분한 확인이 이뤄지지 않고 스타틴 불내성으로 진단되어 환자가 보다 저렴하고 경구 투여가 가능함으로 인해 편의성이 보다 높은 스타틴 제제의 투여 기회를 잃게 될 가능성을 고려하여 위와 같은 절차를 통해 스타틴 불내성의 올바른 진단의 가능성을 제시하고자 항입니다.
* 최대내약용량의 스타틴과 에제티미브 병용 투여하였으나 불충분한 반응의 확인 방법
최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor(이하 스타틴 제제)와 Ezetimibe를 병 용 투여하였으나 반응이 불충분한 경우의 확인 방법 및 사유
“최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe를 병용 투여하였으나 반응이 불충분한 경우의 확인 방법은 다음과 같습니다.
최소 연속 4주 이상의 최대내약용량 (고강도 스타틴 제제 atorvastatin 40-80mg 또는 rosuvastatin 20mg 또는 개인의 최대내약용량)의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe 병용요법을 시행하여 LDL-C의 감소기 충분치 않은 경우로 진료기록 및 지질저하 치료 전 LDL-C 수치 및 치료 후 LDL-C 수치를 제출해야 함. (단, 마지막 LDL-C 수치는 PCSK9 억제제를 투여하기 전 12주 이내에 측정된 자료여야 함.)
사유: 스타틴 제제들의 FDA label에서 언급되는 최대 효과의 발현 시기(4주) 및 관련 학회의 의견, 임상진료지침 등을 고려하여 최소 4주 이상의 기간이 있어야 최대내약용량의 스타틴 제제와 Ezetimibe 병용 요법의 최대 효과가 나타날 것으로 논의되었습니다. 또한, 진료기록이 지나치게 과거의 내용일 경우, 환자의 최근 건강 상태 등이 반영되기 어려우므로 비교적 근래의(12주 이내) 진료기록이 제출되는 것이 바람직할 것으로 논의되었습니다.