수면제 불면증치료제 종류 : 벤조다이아제핀계 비벤조다이아제핀계 Z-drug 졸피뎀 잘레플론 멜라토닌 서카딘 아고멜라틴 항우울제 독세핀 트라조돈 멀타자핀 세로퀠 올란자핀 오렉신
수면제의 종류
#Temazepam : 수크라민정, 알사반정, 잔트락에스정, 잔티팜정
#Triazolam : 졸민정, 트리람정, 트리졸정, 할시온정
#Etizolam : 데파스정
#Eszopiclone : 에조스타정, 조피클론정, 조스정, 조피스타정, 파마에스조피클론정
#Zolpidem : 스립정, 스틸녹스정, 졸피드정, 졸피람정, 졸피신정, 졸피움정, 파마주석산졸피뎀정
#Doxepin : 독세정, 리치나잇정, 명세핀정, 사일레노정, 사일원정, 시네칸캅셀(비급여)
벤조다이아제핀계 수면제(Benzodiazepine hypnotics)
GABA-A (γ aminobutyric acid-A) 수용체에 있는 벤조다이아제핀 수용체에 작용
진정, 수면, 기억상실, 항불안, 근이완, 항경련 효과
GABA-A 수용체 차이와 특이성에 따라 효과가 다르게 나타남
불안장애의 치료에 사용되는 벤조다이아제핀과 약리학적 특성은 비슷하지만 더 빠르게 작용하고 작용시간이 짧음
(경구투여시 위장관에서 빠르게 흡수되고 지용성으로 중추신경계에 빠르게 도달하여 작용시간이 짧음)
- 반감기가 짧은 약물을 사용 : 수면개시에 어려움이 있고 수면제로 인해 아침에 일어나기 어려운 경우
- 반감기가 긴 약물을 사용 : 수면유지에 어려움이 있는 환자
불면증의 단기치료에 효과적
수면잠복기를 감소시키고, 수면 중 각성의 횟수를 줄이고, 총수면 시간을 증가
그러나 수면의 구조가 변화 : 깊은 수면(제3, 4단계 수면) 감소, 제2단계 수면 증가, 렘수면이 감소
: 일어날 때 개운한 기분을 느끼지 못할 수 있음.
부작용 및 주의사항 :
약물의 잔재 효과에 의해 다음날 졸림
정신운동 저하 (낙상과 골절의 위험성 증가)
인지기능 저하
전향적 기억상실
치매환자 : 탈억제가 일어나서 불안과 혼돈 증상
만성 폐쇄성 폐질환 : 호흡 억제가능
수면 무호흡증 : 증상 악화 가능
FDA category X로 임산부나 수유부에서 복용 불가
6개월 이상 복용시 내성, 장기복용 시 심리적 의존성의 위험성
- 4주 이상의 지속적인 사용은 권고되지 않음.
반동성 불면증이 중단 1~2일 후에 발생가능
: 약물을 갑자기 중단시 기존의 불면증보다 증상이 더 심해짐
: 금단증상은 수주간 지속 가능
: 용량을 서서히 줄이면서 수주에서 수개월에 걸쳐 점진적으로 중단
수면제가 아닌 일반 벤조다이아제핀계 약물
: 클로나제팜(clonazepam), 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam)
: 벤조다이아제핀계 수면제와 작용기전은 같지만 작용시간이 더 길다.
→ 약물의 잔류효과가 발생가능
→ 수면장애 치료에 대해 벤조다이아제핀계 수면제보다 유용성이 더 크지 않다.
비벤조다이아제핀계 수면제(Non benzodiazepine hypnotics)
Z-drug으로 불림
전세계적으로 가장 많이 사용되는 수면제
작용부위는 GABA수용체로 벤조다이아제핀계 수면제와 유사한 효과
빠른 효과, 소실 반감기가 짧고, 활성대사물질이 없거나 미약
→ 다음날 약물의 잔류효과가 적음
→ 인지적(기억상실), 정신운동성(낙상, 골절, 운전사고) 부작용이 적음
→ 주간 졸림, 내성, 중독의 위험성이 적음
불면증의 단기 치료에 효과적
여러 연구에서 비벤조다이아제핀계 수면제를 6개월까지 사용하거나
노인에서 12개월까지 사용한 경우에도 안전하고 효과적임을 입증함.
그러나 만성 불면증 환자의 장기치료에 대해서는 권고되지 않는 상태임.
(1) Zolpidem(졸피뎀)
1992년 FDA 승인
ω1 수용체 (BZ1(alpha1) 수용체)에 선택적
(반면, 벤조다이아제핀계 수면제는 ω1과 ω2 수용체에 선택성이 없음.)
→ 진정수면효과가 주로 나타남
→ 근이완, 항경련 작용이 거의 없음 (다른 수용체에는 작용 안해)
깊은 수면의 보존을 일으킴
zolpidem CR (controlled release) : 외부(60%)는 즉시 작용, 내부(40%)천천히 작용
→ 수면의 개시와 유지 둘다 효과가 있는 제형
갑자기 중단시 반동성 불면증, 금단 증상 발생가능
부작용 : 두통 (15~18%), 졸림, 어지럼 등
최초 권장투여량 : 5mg (서방형 제제 6.25mg)
(2) Zaleplon (잘레플론, 잘레딥)
99년도에 출시되었으나 아직 국내에 안들어옴.
입면을 빠르게 해주는 효과
반감기가 짧아 아침에도 잔여효과가 적다.
약으로 인한 멍한 증상이 적다.
멜라토닌 수용체 효현제(Melatonin receptor agonist)
멜라토닌 :
밤 8시경에 상승하기 시작
새벽 3~4시경 최고치 도달 (심부온도는 최저)
오전 10시경 기저치로 감소됨
MT1 (melatonin 1 receptor) : 수면잠복기를 감소시켜 졸림 유발
MT2 (melatonin 2 receptor) : 일주기 리듬 조절에 관여
수면개시 불면증에 효과적이나, 효과는 기존의 수면제에 비해 낮은편
그러나, 벤조다이아제핀계 수면제에서 보이는 복용 다음날 어지러움이나 숙취 증상이 없음.
Z-drug에서나타나는 행동이상 증상, 의존, 금단 위험성이 없음.
(1) 서카딘 (서방형 멜라토닌)
유럽에서 55세 이상의 일차성 불면증 환자 치료에 승인
나이가 많을 수록 멜라토닌 분비는 감소되므로
55세 이상에서 불면증이 있다면 멜라토닌 분비가 감소한 것은 아닌지 고려해볼 필요가 있다.
2가지 제제 : immediate-release melatonin vs. Modified-release (서카딘)
* immediate-release melatonin : 식품으로 나온다.
* Modified-release (서카딘) : 약으로 나온다.
(2) 아고멜라틴(agomelatine)
멜라토닌 수용체에도 작용, 세로토닌 수용체에도 작용
MT1 수용체과 MT2 수용체 효현제이면서 5-HT2C 억제제
항우울, 수면효과를 나타내는 독특한 약
렘수면을 감소시키지 않고, 서파수면의 회복을 촉진
항우울제
항히스타민과 항세로토닌 작용으로 수면에 대한 효과
불면증을 동반한 우울증 환자의 치료 초기에 불면증을 개선시켜 약물 순응도를 높임
우울증이 없는 불면증 환자에서도 수면을 개선시키는데 효과적
* 불면증 치료에 흔히 사용되는 항우울제
- 삼환계 항우울제 (amitriptypine, doxepine, trimipramine)
→ 렘수면을 억제하므로 렘수면 관련 이상수면과 외상후스트레스장애의 불면증에 유용
→ 주간의 졸음, 정신운동성 기능 악화, 항콜린성 작용, 기립성 저혈압, 체중증가 등의 부작용
→ 주기적 사지운동 증후군과 하지불안증후군을 악화시킬 수 있음
- 트라조돈(trazodone)
- 멀타자핀(mirtazapine)
(1) Doxepin (독세핀, 사일레노)
2010년 FDA에서 불면증 치료에 승인을 받은 유일한 항우울제
전 수면시간 동안 수면 중 각성을 줄이고 수면의 효율성과 총 수면시간을 증가
만성 불면증 환자와 노인에게서도 유의한 부작용 없이 수면의 호전을 보였음.
우울증 치료에는 고용량이 사용 : 150~300mg
불면증에는 저용량이 사용 : 1~6mg/day
→ 저용량에서 histamine 1 receptor 의 selective inhibitor 로 강하게 작용하여 수면작용
→ 항우울제 용량에서 나타나는 항콜린성, 항세로토닌성, 항아드레날린성 부작용 없이 진정수면 효과
(2) Trazodone (트라조돈)
40여년전 (1982) 개발된 오래된 약
SSRI, 5-HT1A/1C, 5-HT2A/2C, alpha1, H1 억제
항우울효과는 150~600mg/day
수면유도효과는 50~100mg/day 로 소량으로 사용 (보통 25~50mg/day 정도 사용)
일차성 불면증 환자에서 야간의 각성을 줄이고 서파수면의 증가와 수면의 질 호전
상대적으로 반감기가 짧지만 다음날 아침 졸림이 흔한 부작용
기립성 저혈압, 입마름, 변비, 두통 등이 부작용으로 나타날 수 있음 (but, 비교적 안전한 약)
우울증 또는 섬유근육통증 환자에서 불면증이 있을 때 두 가지 질환 모두 호전을 보임.
(3) Mirtazapine (멀타자핀)
1990년 개발
5-HT2A/2C, 5-HT3, H-1, selective alpha2 억제
다른 항우울제와 달리 수면 잠복기를 줄이고,
수면을 지속시키며 렘수면의 변화를 일으키지 않아 불면증 치료에 많이 사용
서파수면 증가, 수면효율 향상, 수면 잠복기 감소, 수면 분절 감소
항우울효과는 30~45mg/day
수면유도효과는 7.5~15mg/day 로 소량으로 사용
부작용
- 사용 초기 강한 항히스타민 작용
→ 과다진정을 유발
→ 다음 날 주간졸림과 피로감을 나타날 수 있음. ('하루종일 일어나지 못했다.' -- 미리 교육 필요)
- 체중증가
항정신병제
(1) Quetiapine (세로퀠)
5-HT2A, alpha1, H1 억제 : 진정효과와 항불안 효과
저용량에서 주로 H1에 작용 : 주로 항히스타민 작용으로 수면에 대한 효과 나타냄
저용량 (12.5~25mg) : 수면제로 사용
중간용량 (300mg) : 항우울제로 사용
고용량 (800mg) : 항정신병약으로 사용
부작용 : 어지럼, 저혈압, 체중증가 (약물 용량에 비례)
* 25~200 mg의 소량 사용시에도 간독성, 하지불안증후군, 정좌불능증(akathisia), 체중증가 등의 부작용 발생 가능
(2) 올란자핀 (olanzapine)
올란자핀은 항히스타민성 작용으로 비특이적인 진정효과
여러 수용체에 작용 : 소량 사용으로도 진정효과가 크다.
일반 수면제에 효과를 보지 못하는 불면증 치료에 사용되는 경향
오렉신 길항제
Orexin = hypocretin
각성을 촉진하는 신경펩티드(orexina-A, orexin B 또는 hypocretin-1, hypocretin-2)
기면병을 연구하다 알게된 물질
기면병에서 오렉신이 결핍됨
시상하부에 약 10만개의 오렉신 분비세포가 있는데, 자가면역으로 오렉신 세포가 파괴되면 기면병이 발생
오렉신의 농도는 일주기 리듬에 따라 시신경교차상핵에 의해 영향
Peptides : Orexin A, Orexin B -- G-PCR : OX1, OX2
불면증 치료제로 오렉신 길항제가 개발됨
- Suvorexant (2014년, 머크) / Lemborexant (2019년, 에자이) / Daridorexant (2022년, 아이도시아)
- 효과가 좋고 벤조디아제핀의 부작용이 적은 약으로 차세대 수면제로 기대되고 있음.
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