혈액 투석시 아무래도 Unfractionated heparin (UFH)과 low-molecular weight heparins (LMWHs) 를 많이 사용하므로, heparin-induced thrombocytopenia (HIT)를 의심합니다.
하지만 pseudothrombocytopenia (PTCP), dialyzer-related thrombocytopenia, infection-induced thrombocytopenia 등의 가능성도 생각해봐야 합니다.
Pseudothrombocytopenia (PTCP)
검사에 사용하는 항응고제가 혈소판의 응집을 유발하여 기계로 자동 측정시 혈소판이 낮은 것 처럼 보일 수 있습니다. 주로 EDTA 로 인한 경우가 많습니다. (추정 유병률은 0.1%–2%)
EDTA-PTPC는 세 가지 특징
- involvement of EDTA
- platelet aggregation detectable under the microscope
- platelet aggregation caused by addition of normal O (blood type O)-platelets to plasma or serum containing EDTA.
EDTA-PTCP를 유발하는 항체에 대한 두 가지 주요 견해
- 손상되거나 노화된 platelet의 자연 항체
- immune-mediated anti-platelet autoantibodies
- 주로 IgG이지만 때로는 IgM과 IgA이며, EDTA에 의해 변형된 platelet membrane의 platelet 항원을 인식
EDTA-PTCP가 의심시 조치
- platelet 응집을 수동으로 재검사
- 새로운 혈액 샘플을 채취하여 신속하게 재검사 (자동 분석)
- Sodium citrate, heparin lithium 및 기타 항응고제의 사용이 EDTA-PTCP를 교정할 수 있으나, 일부 연구에서는 potassium citrate와 heparin의 사용도 platelet 응집을 유발했다는 보고도 있음.
Heprin-induced Thrombocytopenia (HIT)
PTCP가 배제되면, HIT는 HD 환자에서 고려해야 할 혈소판 저하증의 첫 번째 원인입니다.
UFH 또는 LMWH 치료의 iatrogenic complication 으로 약물 노출 후 5~14일 이내에 나타날 수 있습니다.
UFH에 비해 LMWH는 HIT의 위험이 5~10배 낮습니다.
HIT는 새로운 HD 환자에서 자주 발생하지만, 장기간 HD를 받는 환자에서도 보고된 적이 있습니다.
non-antibody-mediated HIT (type I) 과 immune related HIT (type II) 로 나눌 수 있습니다.
HIT의 발병 시기와 heparin 투여 사이의 관계에 따른 분류
- typical HIT
- heparin 사용 5~10일 후 platelet 수가 감소하기 시작
- quick-style HIT
- heparin 사용 24시간 이내에 급격한 thrombocytopenia 가 나타나는 환자의 약 25~30%
- delayed HIT
- heparin 중단 후 며칠이 지날 때까지 platelet 수 감소가 나타나지 않을 때
- 임상 증상이 심각하고 anti-HIT 항체의 역가가 높음.
HD 환자에서 대부분의 HIT 사례는 heparin-induced PF4-H antibodies 의 상승으로 발생하며 FcγRIIA receptor를 통해 직접적인 prothrombotic platelet 활성화를 유도하여 heparin 노출로 인한 thrombocytopenia와 thrombosis를 유발할 수 있습니다.
Heparin 사용 5~14일 후 platelet 수가 50% 이상 감소하고, 새로운 thrombotic events (동정맥 thrombosis 또는 embolism)이 발생하며, heparin 주사 부위에서 피부 손상 또는 괴사가 감지되면 HIT를 강력히 의심해야 합니다.
heparin 제제 사용 후 기존 thrombosis, 새로운 thrombosis (특히 동정맥 internal fistula 및 central venous catheter thrombosis와 같은 혈관 접근 영역), 그리고 heparin 주사 부위의 피부 병변 또는 괴사가 있을 때 HIT의 가능성을 먼저 고려해야 합니다
American College of Clinical Pharmacy (ACCP) 지침과 British HIT 지침 모두 HIT를 진단하기 위해 4 T’s score를 HIT 항체 검출과 결합하여 사용할 것을 권장합니다.
HIT 의 치료
HD를 받지 않는 환자는 UFH와 LMWH 대신 dabigatran, rivaroxaban, apixaban과 같은 direct oral anticoagulant (DOAC)를 투여할 수 있습니다.
DOAC는 HD 환자에게 적합하지 않지만, 일부 연구자들은 renal replacement therapy 중 warfarin과 동시에 argatroban을 성공적으로 투여받은 HD 환자의 HIT 사례를 보고한 바 있습니다.
5가지 치료 옵션
- (1) 우선 모든 형태의 heparin 제제를 사용하지 않습니다.
- 일반적으로 일부 환자의 platelet 수는 heparin 중단 후 점진적으로 회복될 수 있습니다
- (2) Heparin 중단 후 dialysis의 적절성에 심각하게 영향을 미치는 thromboembolism의 형성 또는 악화 위험이 있는 경우, 환자는 dialysis를 위한 것이든 아니든 argatroban과 같은 항응고 치료를 계속해야 합니다.
- (3) ACCP 지침은 HIT 진단 후 warfarin이 사용된 경우 vitamin K를 사용하여 warfarin을 억제하고 사지 및 피부 괴사를 피할 것을 권장합니다.
- 진단 시 warfarin이 사용되지 않았다면, platelet 수가 100 × 109/L 수준으로 회복될 때까지 사용해야 합니다.
- (4) 예방적 platelet 수혈은 피해야 합니다.
- (5) HIT가 발생했을 때 dialysis에서 bivalirudin, citrate, apixaban, argatroban, thrombin inhibitor 또는 eparinoid와 같은 일부 약물이 필요할 수 있습니다.
Dialyzer-related thrombocytopenia
- type A reaction (hypersensitivity reactions, 발생률 4/100,000)
- type B reaction (nonspecific reactions, 발생률 3–5/100)
Dialysis 관련 thrombocytopenia의 가장 최근 사례들은 polysulfone (PS) membrane, 특히 electron beam으로 멸균된 PS membrane에서 확인되었습니다. 이러한 반응의 정확한 원인은 잘 모릅니다.
PS는 synthetic membrane에 대한 반응의 낮은 발생률로 인해 현재 가장 흔히 사용되는 dialysis membrane 입니다. PS의 생체적합성은 일반적으로 좋은 것으로 간주되며, PS 기반 membrane은 전 세계적으로 널리 사용됩니다.
HD 환자의 thrombocytopenia는 dialysis membrane의 생체적합성 및 멸균 방법, 그리고 dialyzer에 대한 알레르기 반응과 관련될 수 있지만, 이러한 효과 뒤에 있는 특정 기전은 아직 확실히 모릅니다.
Secondary APL positive
antiphospholipid syndrome (APS)의 주요 임상 증상에는 arteriovenous thrombosis, pathological pregnancy (조기 유산 및 후기 사산) 그리고 thrombocytopenia가 포함됩니다.
APS는 primary와 secondary 질환으로 나눌 수 있는데, Secondary APS는 systemic lupus erythematosus 및 기타 autoimmune 질환에서 더 흔합니다.
Antiphospholipid (APL) 항체는 장기적으로 투석한 환자에서도 이차적으로 양성일 수 있습니다. HD 기술의 개선에도 불구하고 APL의 유병률은 여전히 높지만, 그 기전은 잘 모릅니다.
HD 환자에서 증가된 apoptosis, beta2GPI-induced C4d deposition 으로 인해 지속적으로 활성화된 complement에 대한 self-phospholipid antigen의 증가와 관련될 수 있으며, 이는 platelet membrane receptor에 의해 매개되는 platelet 활성화 및 응집의 증가로 이어질 수 있습니다.
어떤 연구들은 HD 환자의 APL 양성률이 11–37%이며, ESRD 환자에서는 더 높고 (최대 50%), 젊은 연령과 흡연 과거력이 APL의 위험 증가와 관련되어 있음을 보고하였습니다. 또한 HD 환자의 APL 양성률은 ESRD에서 혈관 접근 thrombosis 및 사망률의 증가된 위험과도 관련이 있었습니다.
따라서 thrombocytopenia 유무와 관계없이 반복적인 thrombosis, 특히 동정맥 internal fistula의 thrombosis를 경험한 HD 환자에서 APL 양성의 가능성을 의심해야 합니다.
APL positive 환자의 thrombocytopenia 치료
- Thrombosis가 있는 APL 양성 환자는 주로 LMWH, warfarin, aspirin과 같은 항응고 치료로 치료
- Thrombosis가 있고 platelet 수가 100 × 10^9/L 미만인 환자는 조심스럽게 항혈전 치료를 시행
- Platelet 수가 5 × 10^9/L 미만일 때는 항혈전제 치료를 하지 않으며, platelet 수준이 5 × 10^9/L 이상으로 상승 하면 치료
Infection-induced thrombocytopenia
infection이 thrombocytopenia 을 일으키는 기전
- 병원체 침입이 megakaryocyte를 직접 손상시키고 platelet 생성을 감소시킴
- 병원체와 그들의 대사 산물이 면역 반응을 통해 직접 또는 간접적으로 platelet을 파괴함
- endotoxin이 microcirculation에서 platelet adhesion을 유발함
- macrophage colony stimulating factor와 hemophagocytic syndrome이 platelet을 제거함
thrombocytopenia가 Epstein–Barr virus, HIV, HCV, HBV, cytomegalovirus의 infection을 포함한 viral infection에 의해 유발될 수 있음
HCV에 감염된 HD 환자에서 thrombocytopenia가 더 두드러지며, 이들에서 PA-IgG가 대부분 양성이고 그 역가가 현저히 높다는 보고
Drug-induced thrombocytopenia (DITP)
DITP는 병인에 따라 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다.
- (1) bone marrow에 억제 효과가 있는 약물의 사용
- (2) 약물이 가교 역할을 하여 약물-항체-platelet complex의 형성을 촉진할 때 발생
Platelet 수는 약물 중단 후 점진적으로 회복되지만, 약물 유발 항체는 때때로 수년간 지속될 수 있습니다. HIT는 가장 흔한 유형의 DITP 입니다.
GP IIb/IIIa inhibitor 사용 후 Thrombocytopenia 가 합병증으로 발생 가능한데, Abciximab, tirofiban, eptifibatide와 같은 glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor 가 흔한 anti-platelet aggregation agents 입니다. 따라서 치료 중 platelet 수를 모니터링 해야 합니다.
다른 흔한 약물로는 sulfonamide, quinolone, vancomycin, trimethopridine/sulfamethoxazole, linezolid와 같은 다양한 항생제가 포함됩니다.
DITP에 대한 특정 치료법은 없으나 약물 중단, 약물 재사용 회피, 그리고 출혈 합병증의 예방 및 치료가 주된 방법입니다.
인용 출처 : Therapeutic Apheresis and Dialysis 2020; 24(4):352–360