[ME] 인슐린 종류에 대하여.

인슐린 종류에 대하여

 

 

  인슐린은 사람의 췌장의 베타세포에서 분비가 되며, 따라서 인슐린을 통한 당뇨 치료는 그 베타세포의 행동을 최대한 모방하는 것이 좋다.

 

 

  인슐린은 식사와 관계없이 base로 조금씩 분비가 되고 있으며, 식사를 하여 당이 들어오면 곧바로 췌장이 반응하여 인슐린 분비가 상승한고, 당이 세포내로 흡수되어 혈당이 감소하면 다시 인슐린 분비는 감소한다.

 

 

  1형 당뇨는 자가면역질환의 일종으로 본인의 면역시스템의 의해 본인의 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포가 파괴되는 병이다. 따라서 기존의 인슐린의 분비를 촉진시키는 경구혈당강하제 보다는 인슐린을 직접 외부에서 주입하는 것이 치료가 된다.

 

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  80년대만 해도 1형 당뇨를 치료하기 위해 Regular insulin 과 NPH 가 주로 사용되었는데, regular insulin은 사람이 분비하는 인슐린의 아미노산 서열을 그대로 사용한 것이고, NPH는 regular insulin을 protamine 에 결합한 것인데, 이로인해 작용시간이 길어졌다. 즉 췌장의 베타세포처럼 base로 분비되는 인슐린을 NPH 로 커버하고 (공복혈당), 식사때마다 regular insulin을 주사하므로서 식후 혈당을 커버하려는 전략이다.

 

 

 

  문제는 Regular insulin은 췌장의 베타세포와는 달리 바로 작용하는 것이 아니라 천천히 작용하여 2시간 정도에서 Peak 활성에 다다르며, 4시간 이상 지속된다. 따라서 식후 혈당이 높을 때 제대로 인슐린이 작용을 못하고, 이 후 혈당이 떨어질때 오히려 regular insulin이 Peak 의 활성을 나타내므로, 저혈당을 유발할 수 있다. 즉 식후 혈당이 오르는 시점과 인슐린의 활성 간에 시간차가 존재하는 것이다.

 

 

  반면 NPH 는 중간형 인슐린으로 공복혈당을 커버할 수 있는데, 작용 시간이 하루 24시간이 안되어, 하루 한번 이상 주사를 해야하는 단점이 있으며, 또한 인슐린 작용이 peak 를 이루는 시점이 있어 새벽 내지 공복에 저혈당이 올 수 있다.

 

 

  이러한 기존 인슐린의 단점이 있었기 때문에 좀 더 췌장의 베타세포를 닮아가려고 인류는 부단히 노력하였다. 즉 기저 인슐린의 작용은 길게, 식사 인슐린의 작용은 더 빠르고 짧게 하려는 노력이다. 이로서 개발된 인슐린이 몇가지 있다. 우선 식사 인슐린에 대해 알아보자.

 

 

 

(1) Insulin lispro (Humalog®, 휴마로그)

 

 

  오직 regular insulin 과 다른 점은 B 체인의 아미노산 서열 28번 - Proline 과 29번 lysine 의 순서를 바꿨을 뿐이다. 순서만 바꿨을 뿐인데, 인슐린의 작용시간은 훨씬 더 빠르게, 더 짧아졌다.

 

 

(2) Insulin aspart (Novorapid®, 노보래피드)

 

 

  오직 regular insulin 과 다른 점은 B 체인의 아미노산 서열 28번 - Proline 을 Aspartic acid 로 바꾼 것 뿐이다. 아미노산 1개만 다른 것으로 바꿨을 뿐인데, 인슐린의 작용시간은 훨씬 더 빠르게, 더 짧아졌다.

 

 

(3) Insulin glulisine (Apidra®, 애피드라)

 

 

  오직 regular insulin 과 다른 점은 B 체인의 아미노산 서열 3번 - Asparagine 을 Lysine으로, 29번 lysine 을 Glutamic acid로 바꿨을 뿐이다. 인슐린의 작용시간은 훨씬 더 빠르게, 더 짧아졌다. 다만 apidra 의 경우 insulin 자가 펌프에서 사용할 때, 다른 lispro 나 aspart 보다 펌프 내에서 응고 및 카테터 내 막히는 것이 문제가 되어 insulin 자가 펌프에는 잘 사용하지 않는다. 또한 apidra 의 경우 임산부의 사용에 아직 승인이 되지 않았다. (The safety and efficacy of insulin glulisine in pregnancy have not been investigated in large clinical trials)

 

 

소아의 경우 다음과 같은 연령에 승인이 났다.

 

All rapid-acting insulin analogues are approved for use in children.   - Insulin lispro (no limitation)   - Insulin aspart (>2yr)   - Insulin glulisine (>6yr)

 

 

 

다음은 기저 인슐린에 대해 알아보자. 2가지가 있다.

 

 

(2) Insulin glargine (Lantus®, 란투스)

 

 

  란투스는 가장 흔히 처방하는 기저 인슐린 종류이다. regular insulin 과 다른 점은 A 체인의 21번 Asparagine 을 Glycine으로 바꿨고, B 체인에다가 Arginine 을 2개 더 추가로 붙인 것이다. 이 차이가 인슐린의 작용 시간을 24시간으로 늘렸다.

 

 

  란투스는 작용기전이 특이하다. 우선 Vial 내는 산성이다. 이때는 soluble 하다. 하지만 피하로 주사가 되면, 중성인 환경에 놓이게 된다. 그러면 그 때는 자기들끼리 뭉치게된다. 그리고 천천히 분비가 되어 인슐린으로서 작용한다.

 

 

  즉 아미노산 서열 몇개를 바꿈으로서 isoelectric point (등전점)이 pH 6.7 로 내려갔다. (아미노산의 분자식을 알면 유추가능할 것이다.) 따라서 이러한 효과를 나타내며, 평균 duration 은 24~25.6 시간으로 하루 한번 주사로 공복 혈당을 커버할 수 있다.

 

 

 

(2) Insulin detemir (Levemir®, 레버미어)

 

 

  regular insulin 과 다른 점은 B 체인의 Threonine 을 떼어내고, 그 위치에 14-carbon myristoyl fatty acid 을 붙였다. 그러면서 피하에 주사가 되었을때, dihexamer로 albumin 에 결합하여 작용시간이 늘어났다. 평균 duration 은 21.5 시간으로 란투스 보다는 약간 짧다.

 

  만약 새벽에 저혈당이 자주 있는 사람에게 란투스 보다는 레버미어를 써볼 수 있겠으며, 임산부에는 란투스 대신 레버미어를 쓴다. (공복혈당도 좋게하는 대신, 저혈당 부작용이 적기 때문이다.)

 

... 

 

 

  인간의 욕망은 끝이 없다. 좋은 인슐린이 많이 나왔지만, 더 췌장의 베타세포를 닮고 싶어 한다.

이에 24시간 이상을 커버하는 인슐린이 나오기 시작했다. 2가지가 있다. (insulin glargine U300 and insulin degludec)

 

 

 

 

(1) Insulin glargine U300 (Tuojeo®)

 

  투제오의 구조는 란투스와 같다. 다만 란투스가 단위 용량 당 100 IU 을 두었다면 투제오는 300 IU로 더 밀집시켜 놓은 것이다. 그랬더니 duration 이 32시간으로 길어졌다. 저혈당의 부작용 줄었고, 인슐린 주사 시간의 flexibility (유연성?) 는 향상되었다. 즉 쉽게말해 매일 아침에 정해진 시간에 맞는 것이 란투스라면 투제오는 아침에 맞는 사람이 다음날 아침에 잊어버렸다거나, 여행을 가는 바람에 같은 시각에 맞지 못하더라도, 낮에 맞아도 괜찮다는 의미이다. (기존 란투스보다 혈당강하 능력이 27% 정도 떨어진다고 하는데, 개인적으로는 비슷한 것 같더라.)

 

 

 

(2) Insulin degludec (Tresiba®)

 

 

  트레시바는 레버미어와 같이 B 체인의 Threonine 을 떼어내고, 그 위치에 16-carbon fatty acid 를 붙여놓았다. 작용기전도 특이한데, 우선 vial 내에서는 dihexamer로 존재하다가 피하로 주사가 되면 multihexamer 로 뭉치고, 하나씩 하나씩 떨어져 나오면서 작용한다. 반감기는 25.4시간이며, 평균 duration 은 최소 42시간이다. 특히 flexibility 가 월등하게 좋아졌다. 즉 투여 간격을 8~40 시간내로 하면 된다고 한다. (이전에 2일에 한 번 맞으라고 했는데, 환자분들이 오히려 어려워하고 잊어버리기도 하여 보통 하루 한번 맞긴 한다.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

하지만 아직 만족스럽지 않다.

현재도 췌장을 닮고 싶은 많은 인슐린 제제들이 개발되고 있는 중이다.

 

끝.

 

 

2018. 4. 10 - SJH