약물 유발 근위세뇨관의 기능부전, Fanconi syndrome, 판코니 증후군

 

 

약물 유발 근위세뇨관의 기능부전, Fanconi syndrome, 판코니 증후군

 

 

 

 

근위세뇨관은 사구체를 통해 여과가 된 후 만나는 네프론의 첫번째 부분입니다. 여기서는 많은 양의 용질이 재흡수가 됩니다. 따라서 여기에는 Na-coupled transporter 가 수없이 존재하여 이런 일들을 가능케 합니다. 또한 여기에서는 두개의 큰 수용체 -- megalin, cubilin -- 을 발현하는데, 여기에 여과된 저분자량의 단백질과 알부민이 결합합니다. 그러면 endocytosis 를 통해 내부로 흡수되어 소변으로 빠져나가는 것을 막습니다.

몇개의 유전질환들이 이런 세뇨관에 영향을 줄 수 있는데, 경증의 경우 무증상의 소변에서 작은 분자량의 단백질이 나오는 경우가 있습니다. 이른바 tubular proteinuria 라고 합니다. 좀 심한 경우에는 상당한 부분에서 결손이 발생하여 glucose, phosphate, bicarbonate, urate, amino acids 의 재흡수가 되지 않는 Fanconi syndrome 이 있습니다.

Fanconi syndrome 에서 Phosphate 가 재흡수 되지 못하고 소변으로 빠져나가 부족해지면, 결국 bone demineralization 을 일으켜 임상적으로 rickets 나 osteomalacia 를 일으킵니다. 그리고 갑작스럽게 허혈이나 패혈증으로 인해 근위세뇨관이 파괴가 되면 serum Cr 이 급격히 증가하고, oliguria 가 발생하는 급성 신손상이 발생합니다. 이런 경우 급성 세뇨관 괴사 (acute tubular necrosis) 라고도 합니다.

Drug-induced proximal tubule 의 defect 에 대해 좀 더 살펴보겠습니다.

 

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젊은 남자가 수개월 전부터 신장기능이 좋지 않다고 찾아왔습니다. 이 사람은 선천적으로 빈혈이 있어 반복적인 수혈을 받았고, 그로인해 iron overload 가 발생하여 정기적으로 iron chelation 치료를 받아왔습니다. 최근에는 deferoxamine 에서 deferasirox 로 약을 바꾼 병력이 있습니다. 그의 신기능은 eGFR 52 정도였고, P 2.29, bicarbonate 20, ALP 244 (140까지 정상), PCR 은 1.24 였으나, ACR 은 약간 상승한 정도였습니다. 골밀도 검사에서는 BMD 의 저하를 보였습니다.

이러한 증상은 근위세뇨관 기능이상을 뜻하며, Fanconi syndrome 으로 진단할 수 있습니다. 아마도 최근 변경한 deferasirox 가 원인이었을 가능성이 높습니다. 세뇨관에 iron 이 deposition 되었던 것이 원인일 것입니다.

결국 이 환자는 이전 약인 deferoxamine 으로 변경하였고 (신장독성이 덜함.) 신기능은 서서히 호전되어 eGFR 80 까지 호전되었다. phosphate 와 bicarbonate 는 정상범위로 돌아왔고, ALP 도 175로 떨어졌다. PCR 또한 0.110 으로 돌아왔다. (정상범위)

 

 

Fanconi syndrome 의 원인

 

선천적인 원인을 제외하고 성인에서 나타나는 Fanconi syndrome 의 경우 보통 후천적 원인으로 근위세뇨관이 손상되어 발생합니다. 대표적인 원인으로 light chain disease 와 drug toxicity 가 있습니다. 기전은 아직 확실히 모르지만, 아마도 endolysosomal system 이나 mitochondria 가 그 타겟이 될 것으로 생각됩니다.

 

 

근위세뇨관은 endolysosomal system 이 매우 발달한 부위로 이 시스템은 여과된 단백질의 endocytosis 뿐 아니라 membrane transporter 의 재활용에도 관여합니다. -- Dent disease 와 Lowe syndrome 도 endolysosomal function 에 중요한 역할을 하는 단백질에 돌연변이가 생겨 발생합니다.

또한 근위세뇨관을 구성하는 세포안에는 mitochondria 가 두껍게 자리잡고 있습니다. 즉 미토콘드리아의 기능이 근위세뇨관의 기능 유지에 중요합니다. 따라서 미토콘드리아 병증에서도 근위세뇨관 기능이상이 나타납니다.

간과 마찬가지로 근위세뇨관도 xenobiotics 를 체외로 배출하는 주요 통로가 됩니다. 즉 혈류에서 drug 를 붙잡아 소변으로 분비하는 역할을 합니다. 하지만 몇가지 근위세뇨관에 독성이 있는 약들이 있습니다. gentamycin, vancomycin, ifosfamide, cisplatin, and tenofovir 이 거기에 해당됩니다. 정확한 메커니즘은 모르나, 신장 조직 샘플에서 대체로 미토콘드리아의 이상에 발견되었다는 보고가 있습니다. cadmium and aristolochic acid 또한 Fanconi syndrome 을 일으킬 수 있습니다.

deferasirox 또한 부작용으로 신기능을 나쁘게 하고, Fanconi syndrome 을 유발할 수 있는데, 이는 iron 이 미토콘드리아 대사에 결정적인 역할을 하기 때문입니다.

 

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Fanconi syndrome 의 진단

 

근위세뇨관의 기능부전에 대한 screening test 로 단백뇨를 측정하고, dipstick 에서 당뇨가 아닌데도 glucosuria 가 있는지 살펴봐야하며, 신장의 phsophate handling 을 살펴봐야 합니다. 소변에서 알부민의 배출은 사구체에 큰 영향을 받기 때문에 예민하지 못합니다. 소변으로 배출되는 분자량이 작은 단백질들 -- Retinol binding protein, Beta-2 microglobulin 등 -- 은 근위세뇨관 기능장애의 가장 예민한 마커이며, 기능장애의 정도를 양적으로 평가할 수도 있습니다. 이러한 단백질을 바로 측정하는 것이 어렵다면 PCR 을 측정하는 것이 대안이 됩니다. PCR 과 ACR 의 차이가 tubular proteinuria 정도를 반영하기 때문입니다.

당뇨가 없는 사람이 당뇨가 있는 것은 근위세뇨관 기능이상의 클래식한 징후인데, 근위세뇨관에서 대량의 glucose 를 uptake 할 수 있으므로, 이는 late sign 이 됩니다.

신기능이 저하되어 Cr level 이 증가하면서 GFR 이 저하되면 보통 serum phosphate 는 증가합니다. 그런데 GFR 이 떨어지면서 hypophosphatemia 가 있는 경우 근위세뇨관의 기능저하 가능성이 있다는 점을 떠올려야 합니다. phosphate 의 tubular handling 이라는 것은 FE (fractional excretion) of P 나 tubular maximal reabsorption / GFR 을 의미하는데 이는 urine 과 serum 의 P 와 Cr 을 체크하면 구할 수 있습니다. phosphate 결핍과 bone demineralization 은 Fanconi syndrome 의 가장 심각한 합병증이기도 합니다.

Fanconi syndrome 이 있으면 자주 metabolic acidosis 가 생기는데, 이는 bicarbonate wasting 때문입니다. 하지만 이는 보통 mild 한데, distal tubule 이 intact 할 경우 urinary acidification 을 해주기 때문입니다.

serum uric acid 또한 낮은데, 이는 FE Uric acid 가 증가하기 때문입니다.

Serum Cr 또한 Fanconi syndrome 환자에서는 상승되어 있는 경우가 있는데, 이는 GFR 의 저하된 점도 작용하겠지만, 근위 세뇨관에서의 Cr secretion 이 장애가 생기기 때문에 나타날 수 있습니다. (그래서 예상보다 Cr 상승이 두드러지는 경우가 있는 것 같습니다...) Cr 은 예민한 마커가 아니기 때문에 Fanconi syndrome 이라고 해도 Cr 수치는 정상일 수 있습니다.

Fanconi syndrome 에서 특이적인 이미지 검사는 없습니다. dimercaptosuccinic acid 과 같은 radio tracer 를 이용하여 solute uptake 가 떨어져있다는 것을 입증할 수도 있습니다. BMD 검사가 도움이 되기도 합니다. Fanconi syndrome 이 확실이 의심이 된다면 신장 조직검사를 안해도 됩니다.

 

 

 

Fanconi syndrome 의 치료

 

가장 중요한 것은 유발가능한 모든 원인을 모두 중단 혹은 제거하는 것입니다. 약물 유발 Fanconi syndrome 의 경우 대부분의 환자들은 유발약물을 중단하면 서서히 신장기능이 회복됩니다. 이는 근위세뇨관의 회복력, 재생능력 때문입니다. 물론 그 기능이 매번 이전 상태로 100% 완벽히 돌아갈 수는 없습니다. 

어떤 특정한 경우에는 약을 완전히 끊지 못하므로, 약물의 용량을 줄이는 것이 효과적인 대안이 되기도 합니다.

Phosphate 를 보충하는 것은 효과가 제한적이고 순등도가 떨어지며 부작용 우려가 있어 유의해야 합니다. Vitamin D level 을 체크해볼 필요가 있고 부족하면 보충해주어야 bone mineralization 을 유지하고 촉진시킬 수 있습니다. vitamin D 는 근위세뇨관에서 hydroxylation 되어 활성화되므로, 근위세뇨관 이상이 있는 사람들은 active form 의 vitamin D 를 주는 것이 좋습니다.

 

 

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