골다공증 약제 : Raloxifene, Bazedoxifene, Bisphosphonate, Denosumab, Teriparatide, Teriparatide acetate, Romosozumab

골다공증 약제 : Raloxifene, Bazedoxifene, Bisphosphonate, Denosumab, Teriparatide, Teriparatide acetate, Romosozumab

 

 

 

 

골다공증의 정의

(세계보건기구)

골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환

결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환

 

(미국 국립보건원)

골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하는 골격계 질환

골강도(bone strength)는 골량(bone quantity)과 골질(bone quality)에 의해 결정

골량은 주로 골밀도로 표현

골질은 구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상 축적 등으로 구성

 

 

골다공증 약제

* 골흡수억제제 : selective estrogen receptor modulator(SERM), Bisphosphonate, Denosumab

* 골형성촉진제 : Parathyroid hormone

* 이중효과를 가지는 약제 : 로모소주맙(Romosozumab)

 

(1) Selective estrogen receptor modulator(SERM)

에스트로겐 수용체에 결합, 일부 조직에는 에스트로겐 작용제로, 일부에는 에스트로겐길항제로 작용

폐경 후 골다공증의 예방 및 치료에 승인

현재 사용 가능한 약제 : 랄록시펜(raloxifene)과 바제독시펜(bazedoxifene)

신장으로 배설이 1-6%로 보고 ; 신기능 저하 환자에서도 사용 가능

 

* 랄록시펜(raloxifene)

2세대 SERM

60 mg/day 경구로 복용

3년간 사용했을 때 위약군 대비 척추 골밀도를 2.6%, 대퇴골 골밀도를 2.1% 증가 보고

침윤성 유방암의 발병을 66% 유의하게 감소 보고

(유방암 위험성 높은 환자에서 우선 선택 가능)

 

* 바제독시펜(bazedoxifene)

3세대 SERM

20 mg/day 경구로 복용

3년간 사용했을 때 위약군 대비 척추 골밀도를 2.3%, 대퇴 골밀도를 1.1% 증가 보고

 

* SERM 부작용 :

leg pain, pitting, edema 등이 있으나 사용 후 수개월 내 대부분 좋아짐

관상동맥 질환의 위험도 증가 시키지 않았음

but 뇌졸중과 정맥혈전증은 증가 보고

(정맥혈전증의 경우 아시아인에서는 보고 없었으며, 한국인 연구에서 비스포스포네이트군과 차이 없었음.)

 

 

 

(2) Bisphosphonate

골흡수 과정에서 파골세포에 들어가 파골세포의 동원, 분화 및 작용을 억제

뼈에 약 10년간 존재하는 것으로 보고

 

* 경구 제제 :

알렌드로네이트(alendronate (A))

리세드로네이트(risedronate (R))

이반드로네이트(ibandronate (I))

 

* 주사제 :

이반드로네이트(ibandronate (I))

졸레드로네이트(zoledronate (Z))

 

경구 투여 시 대부분 소장에서 흡수되나 흡수율은 1-5% 정도로 매우 낮음.

  - 식사 1시간 전에 약제를 복용하고, 200 mL 가량의 많은 물을 먹고 눕지 않아야 한다.

 

혈중 비스포스포네이트의 30-70%가 뼈에 흡수, 나머지는 신장을 통해 빠르게 배설

  - 신기능 감소 때 사용이 제한됨

  - A, Z 는 eGFR 35 이상일때 사용 가능

  - R, I 는 eGFR 30 이상에서 사용 가능

 

* 단기부작용

  - 삼킴곤란, 구역 등 위장장애, 식도염, 위궤양 등이 생길 수 있다.

  - 두통, 근육통 등 독감 유사증상 및 저칼슘혈증, 신기능장애 발생 가능 (주사용 약제에서 더 자주 발생)

 

* 장기부작용

  - 비정형 골절 (1년 10만명당 76~310케이스)

  - 악골 괴사 (1년 10만명당 1케이스 미만, 최근에는 21~40 케이스 정도로 보고)

  - 장기간 사용시 위험성 높아짐

    : (골대사학회) 경구제재 5년간, 주사제재 3년간 사용 후 골절 위험성을 다시 평가, 약제 유지할지 결정 권고

    : (골대사학회)  4년 이상 복용 한 경우 또는 4년 미만 복용이라도 당뇨, 장기간 스테로이드 사용 등 위험요소가 동반된 경우 → 발치나 임플란트 같은 치과 시술 전 2~4개월 약제 중단, 시술 부위의 상처가 완전히 아문 뒤 약제의 재투약을 권고함.

(* 위험요소가 없는 경우 반드시 휴약기를 가질 필요는 없겠으나, 환자 상태에 따라 판단)

 

 

* 폐경 후 골다공증 치료 : 모두 (A, R, 경구 I, 주사 I, Z)

* 폐경 후 골다공증 예방 : A, R, 경구 I, Z 만 사용가능

* GIOP(glucocorticoid induced osteoporosis) 치료 : A, R, Z 만 사용 가능

  - 50세 이상 남성, 폐경 후 여성의 경우 : T score -1.5 기준으로 보험 처방 가능

  - 50세 미만 남성, 폐경 전 여성의 경우 : Z score -3.0 기준으로 보험 처방 가능

* GIOP(glucocorticoid induced osteoporosis) 예방 : R, Z 만 사용 가능

* 남성 골다공증 : A, R, Z 사용 가능

 

 

골다공증치료제의 일반원칙 [고시 제 2022-207호]

 

 

 

 

(3) 데노수맙

파골세포의 생성, 분화 및 활성화에 핵심적인 역할을 하는 receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)에 대한 단일클론 항체 (RANKL이 수용체인 RANK에 결합하는 것을 방해)

세망내피계(reticuloendothelial system)에 의해 제거

신장을 통해 배설되지 않음 - 투석환자, 신부전 환자에서도 사용 가능

골다공증 치료 : 데노수맙은 60 mg 사용 (뼈전이와 고칼슘혈증에는 120mg 제형 사용)

적응증 : 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증

(스테로이드 유발성 골다공증의 경우 보험 적용은 되지 않음)

잔류 효과(residual effect)가 없음.

  - 약제를 중단하면 즉각적으로 그 효과가 사라짐 (비스포스포네이트는 잔류 효과 있음.)

  - 약제 중단 후 다발성 척추 골절의 위험성 증가했다는 보고 (rebound fracture 에 대한 고려를 해야함)

    :  중단시 비스포스포네이트 1~2년 투약 후 중단 권고

  - (유럽골대사학회) 골절의 위험성이 적은 젊은 환자에서 데노수맙을 시작하지 않는 것을 권고

  - (유럽골대사학회) 2.5년 이내로 단기간 데노수맙을 사용한 경우

    : 약제 중단 후 알렌드로네이트 1-2년, 혹은 졸레드로네이트로 1-2년 약제 사용을 권고

  - (유럽골대사학회) 2.5년 이상 장기간 데노수맙을 사용한 경우

    : 그대로 10년간 약제를 지속적으로 유지

    : 약제를 중단해야 한다면, 마지막 데노수맙 주사 6개월 뒤 졸레드로네이트를 사용을 권고

    : bone turnover marker를 측정하여 충분히 억제되지 않는 경우

      → 6개월 이후 두 번째 졸레드로네이트 주사 권고 (우리나라 보험에는 적용 어려움)

 

 

Denosumab 주사제 (프롤리아 프리필드 시린지) [고시 2022-227호]

 

 

 

(4) 부갑상샘 호르몬

골형성촉진제로 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가 효과를 보이며, 특히 척추의 골량을 증가

주로 골재형성을 증가시켜 낡은 뼈를 제거하고 흡수된 부위를 새로운 뼈로 채워 넣음

테리파라타이드 : 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, GIOP의 치료에 허가, 평생 2년간 사용 가능

테리본 : 폐경 후 여성에서만 사용 가능, 72주간 사용 가능, 서로 교차투여 급여 인정 안됨.

 

 

Teriparatide 주사제 (포스테오주 등) [고시 2022-207호]

 

 

Teriparatide acetate 주사제 (테리본 피하주사) [고시 2022-207호]

 

 

(5) 로모소주맙

Sclerostin에 대한 단일클론 항체

(Sclerostin은 조골세포의 골형성에 있어서 중요한 Wnt 신호체계를 억제)

골형성을 촉진하고 일시적으로 골흡수를 억제하는 이중작용의 특성

210 mg (105 mg 두 개로 구성)을 1개월에 1회, 다른 부위로 피하 주사

일생에서 1개월 간격으로 12회 주사

투여 종료 후 골밀도검사를 실시하여 기저치 대비 동일 또는 개선이 확인되는 경우 골흡수억제제로 전환

골흡수억제제(알렌드로네이트 경구제 또는 데노수맙 주사제)로 전환 투여는 동 약제 투여 종료 후 마지막 투여일로부터 1개월 이내에 투여를 시작하고, 최대 12개월까지 인정

허가사항 중 사용 상 주의사항(지난 1년 이내에 심근경색이나 뇌졸중이 있었던 환자 등) 참고

 

 

Romosozumab (이베니티주 프리필드 시린지) [고시 2022-207호]

 

 

 

* 최근 트렌드

2~3년 정도의 기간내에 달성 가능한 골밀도 목표를 세우고 그에 맞춘 약물치료 선택

(골형성촉진제 사용 후 골흡수억제제 사용 등)

대퇴 골밀도 T score가 -2.0 이상이 될 때까지는 약제 유지를 권고

(골밀도가 높아질수록 골절이 통계적으로 유의하게 감소하기 때문)

(예시) 60세 미만 젊은사람 + 폐경기 여성 + 척추부위 골밀도 저하 -- SERM 고려 가능

(예시) 70세 이상 노인 : (고위험군) 데노수맙이나 골형성촉진제와 같은 강력한 약제를 먼저 고려

 

 

 

 

 

인용 출처 : 골다공증의 약물치료: 2022 update (J Korean Med Assoc 2022 April; 65(4):241-248)

 

 

 

 

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