침습적인 시술에 앞서 항응고제는 어떻게 해야할까?

침습적인 시술에 앞서 항응고제는 어떻게 해야할까?

N Engl J Med 2013;368:2113-24.

일반적인 개념

출혈의 저위험 시술일 경우 항응고 치료를 지속할 수 있다. 반대로 출혈의 고위험 시술이고, 환자의 질환이 혈전색전증의 저위험이라면 일시적으로 항응고 치료를 중단한 후 시술을 받을 수 있다. 또한 예정된 시술인지, 응급 시술인지에 따라서도 조치는 달라질 수 있다.

혈전 위험의 평가

(1) 심방세동

비판막성 심방세동의 경우 stroke 위험도 평가에 중요한 것이 CHADS2 score (또는 CHA2DS2-VASc score) 이다. 점수가 높을수록 위험도가 크다. 판막성 심방세동의 경우 (severe valvular heart disease 가 있는 것으로 간주) 혈전색전증의 고위험군이다.

(2) 기계판막과 정맥혈전색전증

기계판막을 하나 이상 가진 환자의 경우 혈전색전증의 위험인자는 종류, 개수, 위치, 동반된 심질환 유무, 심방세동, 혈전색전증의 병력, 심장내 혈전 등에 영향을 받는다.

(3) 암

암환자는 시술 전후 혈전이 생길 위험이 높다. 또한 동시에 출혈 위험도 높다.

(4) 관상동맥 스텐트

관상동맥 스텐트를 한 경우 dual antiplatelet Tx. 가 필요할 수 있다. 스텐트내 혈전 형성의 위험은 Bare-metal stent 와 Drug-eluting stent 가 서로 다르다. Bare-metal stent 의 경우 시술 6주내 혈전 위험이 가장 높으며, Drug-eluting stent 의 경우 시술 3~6개월내 혈전 위험이 가장 높다. 따라서 Bare-metal stent 의 경우 적어도 시술 후 1개월 후까지는 항혈소판제 투여가 필요하며, Drug-eluting stent 의 경우 시술 후 적어도 1년까지는 항혈소판제 투여가 필요하다. 또한 급성 관상동맥 증후군 (급성 심근경색 등) 의 경우에는 dual antiplatelet 치료를 12개월까지는 유지하도록 권유하고 있다. (출혈 위험이 아주 크지 않는 한.) 적절한 항혈소판제 치료 유지 기간은 아직 확실치는 않으나, 최근 연구에서는 6~12개월이 적절하다고 보고 있다.

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시술 전후 출혈 위험의 평가

주요 시술 전후 출혈의 위험도는 시술의 종류, 항응고제의 residual effects, 암, 항암치료, 출혈의 과거 병력, 시술 후 24시간 내 항응고 치료의 재시작 등이 포함된다.

Bridging Anticoagulation Therapy

Bridging Tx. 는 혈전색전증의 고위험 환자에서 그 위험을 최소화시키기 위해 디자인된 방법이다. 대부분의 경우에서 이러한 Bridging Tx. 는 와파린을 복용하는 환자에게 사용이 되고 있는데, 와파린을 복용 중단 후 INR 이 치료 범위 이하로 내려갔을 때, IV unfractionated heparin 또는 SC LMWH 을 3~5일간 사용하는 방법이다.  헤파린은 시술전 중단하며, 시술후 출혈이 없다면 대개 48시간 이 후 재투여 된다.

Bridging Tx. 에서 CCr 이 30 ml/min 미만인 고위험군 환자에서는 Unfractionated heparin 을 사용하는 것이 더 선호된다. 보통 치료 용량의 high dose unfractionated heparin 을 사용하며, aPTT 로 모니터 한다.

저위험 환자의 경우 (예를 들어 3개월 이전에 정맥혈전색전증 episode 가 있었던 환자 등) 예방적 목적의 low dose heparin 을 bridging 을 위해 사용해 볼 수 있겠다.

중등도 위험군의 환자의 경우 Bridging 요법의 적용 및 그 강도는 환자에 맞게 개별화 하여 결정한다.

Protocol 예시로, 출혈의 고위험 시술에 앞서 5일전부터 와파린은 중단하고, INR 을 monitor 하면서 치료 level 이하로 떨어질 경우 LMWH 을 치료 용량으로 시작한다. 기계판막이나 심방세동이 있는 사람의 경우 enoxaparin 을 kg 당 1mg 으로 하여 하루 12시간 간격으로 2차례 투여하거나 Dalteparin 을 kg 당 100 IU 로 하여 하루 12시간 간격으로 2차례 투여한다.

정맥 혈전색전증이 있는 환자의 경우에는 enoxaparin 을 kg 당 1.5 mg, 또는 Daltoparin 은 kg 당 200 IU 로 하여 하루 한 번 투여한다. 마지막 용량으로 enoxaparin 은 kg 당 1mg, 또는 Daltoparin 은 kg 당 100 IU 로 하여 시술 24시간전에 투여한다.

INR을 시술하는 날 아침 체크하여 확인하고, 시술 후 출혈이 문제되지 않는다면 시술 후 바로 warfarin 을 투여한다. 또한 시술이 끝난 후 48시간 이 후에 IV UFH 혹은 SC LMWH 을 치료 용량으로 재투여 시작한다. (예외적으로 Endoscopic sphincterotomy 를 한 환자의 경우 heparin 치료는 시술 후 72시간 이 후에 시작한다.)

재시작한 Heparin 의 경우 INR 이 치료 용량으로 도달할 경우 중단한다. (대략 시술 5일뒤가 된다.)

항혈전 치료의 중단 시점

혈전의 고위험군에서 항혈전 치료제를 중단할 때, 그 기간이 짧을 수록 좋다. 또한 혈전색전의 발생 위험과 시술에 대한 출혈 위험의 균형이 맞아야 한다. 항응고제의 경우 그 작용 시간은 여러 요인에 의해 결정된다.

(1) 신기능 : dabigatran, rivaroxaban, apixaban, LMWH 등

(2) 간기능 : wafarin, rivaroxaban, apixaban

1. Warfarin

대체로 INR 이 2.0 이상은 넘어가야 출혈의 위험이 증가되므로, INR 이 1.5 미만이라면 출혈의 고위험 시술에 안전한 것으로 간주한다. (몇몇의 임상가의 경우 INR 1.2 이하를 권유하기도 하지만.)

INR 2.0~3.5 사이는 항응고치료의 치료 범위 이며, 이 구간으로 유지하고 있는 대부분의 환자들의 경우 warfarin 치료 중단 후 5일 정도는 지나야 INR 이 1.5 미만으로 떨어진다. INR 은 시술 24시간 전에는 체크를 해야하며, 필요하다면 vitamin K 를 사용해야 할 수도 있다. (기계판막환자는 제외)

2. Heparin

UFH 는 IV 로 적용하며, 반감기는 60~90분 정도 되며, 중단 후에도 3~4시간 정도는 그 효과가 지속된다. 따라서 고위험 시술의 경우 적어도 4~6시간 전에는 infusion 을 중단해야한다.

LMWH 은 SC 로 적용하며, 반감기는 약 4시간 정도이다. 따라서 마지막 dose 는 시술 24시간전 total daily dose 에 50% 만 적용한다. (예를들어 enoxaparin 은 kg 당 1mg, daltoparin 은 kg 당 100 IU 이다.)

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3. Newer anticoagulant agents

Direct Xa inhibitor 로 rivaroxaban, apixaban 이 있다. (경구제제) 고위험 시술에 앞서 중단해야할 시점은 환자의 CCr 에 좌우된다. 해독제가 따로 없기 때문에 되도록이면 가이드라인이나 약전 보다는 좀더 일찍 중단 (예를 들면 1~2일 앞서 중단) 하는 것을 추천한다.

Fondaparinux 는 SC 로 적용하는 direct factor Xa inhibitor 이다. 정맥 혈전색전증에 예방과 치료에 승인된 약이다. 반감기는 17시간이다. 대체로 cardiopulmonary bypass op. 36시간 전에는 중단해야 출혈 위험을 줄일 수 있는 것으로 보인다.

Direct thrombin inhibitor 로 Dabigatran (경구), Desirudin (SC 제제), Argatroban, Bivalirudin (IV 제제) 가 있다. Bivalirudin 은 보통 관상동맥 시술에서 사용되며, Argatroban 은 Heparin-induced thrombocytopenia 의 치료로 사용된다. Desirudin 의 경우 hip replacement op 를 받은 후 DVT 예방을 위해 사용되며, 반감기는 2시간이고, 고위험 시술 10시간 전에는 중단해야 한다.

항혈소판제제

low dose aspirin 단독으로는 침습적 시술 후에 임상적으로 중요한 출혈을 일으키지는 않는다.

Dipyridamole 은 혈소판의 aggregation 을 가역적으로 억제하는데, 반감기는 12시간이고, 그 효과는 중단 후에도 약 2일정도는 지속된다. aspirin 과 dipyridamole 각각의 경우 출혈 위험성을 크게 높이지는 않으나, 같이 사용할 경우 시술 후 출혈 위험이 상승한다.

Cilostazol 은 phosphodiesterase inhibitor 로서 claudication 과 off label combination with antiplatelet agent for coronary a. disease 에 사용된다. 또한 뇌졸중 치료에도 사용된다. cilostazol 단독으로는 출혈위험을 높이지는 않으나, platelet function 이 정상으로 돌아오는데에는 중단 후 약 2일 정도가 소요된다.

P2Y inhibitor 에는 clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor 등이 있다. clopidogrel, ticagrelor, prasugrel 의 경우 5~7일정도는 중단해야하며, ticlopidine 의 경우 더 길어 10~14일은 중단해야 한다.

IVC filter

routine 한 IVC filter insertion 을 bridging Tx. 로 권유되고 있지는 않다. 가능하다면 항응고치료를 최소한 3개월 정도는 지속하도록 예정된 수술을 미루는 것을 권유한다. 하지만 최근 4주내에 PTE 나 proximal DVT 가 발생하였고, 응급 시술 혹은 수술이 필요한 경우라면 IVC filter 를 거치해볼 수 있다. (이는 제거가능할 때 바로 제거해야한다. 계속 장기간 거치해 놓으면 부작용이 발생한다.) 이로서 PTE 를 예방하면서 잠시 항응고제를 중단할 수 있게 된다.

항응고제의 phamacologic reversal

Warfarin 의 경우 vitamin K, FFP 등을 사용할 수 있다. UFH 의 경우 작용 시간이 짧기 때문에 reversal 은 불필요한 경우가 대부분이다. Protamine 은 UFH 의 작용을 완전히 reverse 시키고, LWMH 의 작용은 부분적으로 reverse 시킨다.

Dabigatran 을 투여중인 환자에게서 심각한 출혈이 있을 경우, supportive care 혹은 국소적 지혈술이 되지 않을 때, Hemodialysis 나 Charcoal hemoperfusion 이 고려될 수 있다. 하지만 이러한 방법은 적합하지 않을 때가 많다. 또한 출혈 위험으로 인해 투석용 카테터를 거치하기가 쉽지 않다. 게다가 신부전이 없다면 투석이 약물의 제거를 뚜렷하게 촉진시키지 못한다. Dabigatran 과는 달리 Rivaroxaban 과 Apixaban 의 경우 투석으로 제거되지 않는다.

따라서 예상치 못하는 수술을 기다려야하는 경우 (예를 들면 장기 이식 등) warfarin 으로 변경하는 것을 권유한다.

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항응고 치료의 재개

full dose 치료가 아닌 예방적 용량의 항응고 치료의 경우 시술 후 지혈이 잘 되었다면 다시 시작할 수 있다. 와파린의 경우 최대 치료 효과에 도달하기까지 수일이 소요되기 때문에, 지연성 출혈 부작용이 걱정될 상황이 아니라면, 시술이 끝난 당일 저녁부터 투여해도 된다. 하지만 Dabigatran, Ribaroxaban, Apixaban 등의 경우 고위험 시술이었다면 적어도 48시간 이 후에 투여할 것을 권유한다. 왜냐면 이러한 약제는 투여 후 비교적 빠른 시간 내에 최대 치료 효과에 도달하며, 해독제가 없기 때문이다.

Clopidogrel 은 유지용량으로 시작할 경우 작용 시작 시간이 delay 되기 때문에 시술 후 24시간 이 후에 시작할 수 있다. 만약 예상했던 것보다 bleeding risk 가 적은 시술이었다면, (예를 들어 대장 Polypectomy 할 줄 알았는데, Biopsy 정도로 끝이 났다면) clopidogrel 의 작용을 앞당기기 위해 loading 을 해도 된다.

aspirin을 포함하여 다른 항혈소판제는 시술 후 24시간 내에 재시작하면 된다. 하지만 Prasugrel 이나 Ticagrelor 의 경우 작용 시작이 빠르고, 효과가 강하고, 해독제는 없기 때문에 재시작할 때 조심해야 한다.

Cautery induced injury 가 가능한 내시경적 시술 (Polypectomy, biliary sphincterotomy) 의 경우 시술 7~10 일 이후에도 지연성 출혈이 발생가능하므로, 주의해야 한다. (그렇다고 항응고제 투여를 장기간 지연시키는 것은 합리적이지 못하다.)

< 참고 >

* 시술별 출혈 위험도 분류 *

끝.

2018. 8. 9 - SJH