[ME] 쿠싱 증후군 (Cushing's Syndrome)

쿠싱 증후군 (Cushing's Syndrome)

 

 

  Cushing's syndrome 은 Glucocorticoid(e.g. 코티솔) 과잉으로 인한 만성노출, 이로 인한 임상 양상을 의미하며, Cushing's syndrome 을 의심할 수 있는 임상 양상으로는 쉽게 멍이들고, Central obesity, Proximal myopathy, Purple striae (살찐 사람과는 다른 자색선조), Amenorrhea, Hirsutism, Impaired glucose tolerance, Diastolic hypertension, Osteoporosis 등이다.

 

 

  'ACTH-의존성 (e.g. 뇌하수체 선종(Cushing's disease))', 'ACTH-비의존성', '의인성' 등 으로 분류할 수 있다. 쿠싱 증후군의 가장 흔한 원인은 의인성이 많으며, 그 다음 pituitary adenoma 에 의한 것이 많다. Plasma ACTH 가 정상이거나 15 pg/ml 초과하면 ACTH-의존성이고, 5 pg/mL 미만으로 억제되어 있으면 ACTH-비의존성으로 볼 수 있다.

 

 

* Cushing's syndrome 의 원인 (1) ACTH-의존적 Cushing's (90%) - ACTH-producing pituitary adenoma (Cushing's disease) : 75% - Ectopic ACTH syndrome : 15% (2) ACTH-비의존적 Cushing's (10%) - Adrenocortical adenoma : 5~10% - Adrenocortical carcinoma : 1%

 

 

 

 

  쿠싱 증후군이 의심되어 Screening 검사를 시행할 때는 (1) 24시간 소변 free cortisol 검사 : 각 기관별 정상치의 3배 이상, (2) Dexamethasone overnight suppression test : 전날 밤 11시에 1mg Dexamethasone 복용 후 다음날 오전 8~9시에 Plasma Cortisol 을 재서 1.8 ug/dL 이상 (50nmol/L d이상), (3) Midnight plasma cortisol (보통 밤 11시경) 5.0 ug/dL 이상 (130 nmol/L 이상) 또는 midnight salivary cortisol 5nmol/L 이상 (국내에서는 잘 안한다.)

* 혈중 코티솔 검사를 할 때 가장 적합한 시간은 밤 11시경이다. 코티솔은 그 때 가장 체내에서 낮기 때문이다.

 

 

  확진 검사는 Low dose Dexamethasone test 로 0.5mg dexamethasone q 6hrs 로 2일간 복용 (총 2mg, 8시 -> 14시 -> 20시 -> 02시 복용) 후 24시간 urine free cortisol 이 10 ug/day 이상이거나, 다음날 오전 8시 측정한 Plasma cortisol 1.8ug/dL (50 nmol/L), ACTH 5 pg/mL 이상일 경우 진단한다.

 

 

  Dexamethasone 을 사용하는 이유는 우선 cortisol 보다 역가가 20배 이상 높은 약물이며, 혈장 cortisol 측정(면역측정법)에 cross reaction 이 없는 장점이 있다. (16-alpha-methyl modification of the D ring) Dexamethasone suppression test 의 해석시 주의할 점은 (1) 임신 등의 상황에서 Corticosteroid-binding globulin 이 증가할 수 있으며, (2) 외래에서 검사를 진행할 경우 환자의 순응도에 따라 dexamethasone 을 복용안하는 경우가 생길 수 있고, (3) 몇 몇 약제의 경우 Dexamethasone 의 대사에 관여할 수 있다는 점이다. phenytoin, barbiturates, rifampin, carbamazepine, mitotane, aminoglutethimide 등은 간의 CYP3A4 효소 활성을 증가시켜 dexametasone suppression 이 안되게 할 수 있다. 예를 들어 항경련제인 phenytoin 등의 약제를 복용하고 있는 사람은 metabolism 이 바뀌어 (CYP3A4 효소 활성증가) dexametasone suppression 이 되지않아 위양성으로 결과가 나올 수 있다. 이러한 경우 차라리 24hr urine free cortisol 을 측정하는 것이 낫다.

 

 

  진단의 중요한 요점은 cortisol 병적 과잉 상태를 감별하며, cortisol 과잉 병소를 규명하는 것이다. 또한 정확한 진단을 위해서는 Glucocorticoid 약물 복용력을 확인해야하며, 부신우연종에 대한 배제가 필요하겠다. 저용량 Dexamethasone suppression test 는 HPA axis 의 기능 평가에 사용하며, 고용량 Dexamethasone suppression test 는 부신 기능 항진의 감별진단에 사용하는데, Pituitary adenoma 의 특징이 고용량 Dexamethasone 에 억제가 되는 것이다. 고용량 Dexamethasone suppression test 는 밤 11시에 Dexamethasone 8mg 투여 후 다음날 아침 8시에 plasma cortisol 을 측정하는데, 정상인은 측정이 안될 정도로 억제되며, Cushing's disease (ACTH-producing pituitary adenoma) 의 경우는 5 ug/dL 로 약하게 억제된다. (2일에 나누어 총 16mg 를 주기도 한다.) 최근에는 검사방법의 발달로 plasma ACTH 측정만으로도 구분이 가능한 경우가 많다.

 

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  Cushing's disease (ACTH-producing pituitary adenoma) 가 의심되는 경우 sella MRI 를 촬영하게 되는데, 대부분 microadenoma 이기도 하고, 병변이 보이더라도 non-functioning 의 incidentaloma 의 가능성도 있으므로, Ectopic ACTH syndrome (d/t ACTH secretion by bronchial or pancreatic carcinoid tumors, SCLC, medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma 등) 과의 감별을 위해 다음 단계의 검사로 IPS (Bilateral inferior petrosal venous sampling, 양측 아래바위정맥굴 채혈) 를 시행한다. (일부 논문에서는 6mm 이상이면 IPS 안해도 된다는 의견도 있다.)

 

 

  IPS는 peripheral blood 의 ACTH level 에 비해 Lt. IPS, Rt. IPS 의 ACTH level 의 비율로 확인하며, 검사를 더 용이하게 하기위해 CRH (또는 Vasopressin)을 추가로 투여하기도 한다. 대부분 peripheral level 보다 3배 이상 높을때 진단한다. (peripheral blood 에서 cortisol, prolactin 을 같이 재서 보정을 하기도 한다.) 그리고 localization 되는 것은 약 40% 뿐이다. 예를 들어 Rt. IPS 에 ACTH level 이 높은데, 실제 병소는 Lt. 쪽의 adenoma 일 수 있다는 것. 진단이 될 경우 치료는 나비뼈 경유 수술 (TSA) 이다.

 

 

  한편 'ACTH-비의존적' Cushing's syndrome 일 경우 다음 검사로는 복부 CT 를 촬영한다. (Unenhanced CT adrenal 로도 가능) CT 상 한측 부신에 mass 가 발견이 되었다면 adrenal w/u 을 시행한 후 Unilateral adrenalectomy 를 시행하면 된다. (양측인 경우 Bilateral adrenalectomy 를 시행한다.) 여기서 중요한 점은 수술하기 전에 endogenous cortisol secretion 은 매우 감소되어 있기때문에 수술 전후 cortisol replacement 를 해줘야한다는 것이다. morning cortisol level 을 보면서 steroid 중단 시점을 결정한다. (2주 ~ 6개월)

 

 

  마지막으로 Cushing disease 가 의심되는데, sella MRI 가 정상이고, 병소를 알 수 없다면 Ectopic ACTH syndrome (ACTH 가 특징적으로 굉장히 높고, progression 이 빠른 경우가 많다.) 을 감별위해 주저없이 Chest CT를 촬영하는 것을 기억해야 한다.

 

 

끝.

 

2018. 4. 7 - SJH