HNF1B-associated disease 그리고 저마그네슘혈증 (Hypomagnesemia)

HNF1B-associated disease 그리고 저마그네슘혈증 (Hypomagnesemia)

Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF1B)

Homeodomain-containing transcription factor
Functioning either as a homodimer or as a heterodimer with HNF1A
In adult mice and rats,
  - HNF1A/B expressed in the liver, kidneys,   pancreatic islets, stomach and intestine.
  - HNF1B : predominantly expressed in the kidneys   (also gonads, thymus and lungs)
  - HNF1A : most highly expressed in the liver
  - HNF1B usually result in a multi-system disease, whereas mutations in HNF1A have to date solely been reported to cause MODY (MODY : Maturity Onset Diabetes of the Young)

HNF 1B 는 hepatocyte nuclear factor 1 beta 의미하며, 이는 homeodomain을 포함하는 transcription factor 입니다. Homodimer 를 이루거나 HNF1A 와 함께 heterodimer 를 이루어 transcription factor 로서 기능합니다.

성체 쥐에서는 HNF1A 와 B는 간, 신장, 췌장, 위, 장에 주로 발현되며, 특히 HNF1A 는 주로 간, HNF1B 는 주로 신장, 생식기 등에서 발현되고 있습니다.


HNF1B gene

  - located on chromosome 17q12
  - Three distinct functional domains
    : dimerization domain, DNA binding domain, transactivation domain


  - Functions in nephron development
  - Heterozygous mutations
    : most common known monogenic cause of developmental renal dis.

HNF1B 유전자의 경우 17번 염색체 장완에 12번 위치에 자리하고 있으며, 그림에서 보듯, dimerization domain, DNA binding domain, transactivation domain 의 3가지 도메인으로 구성되어 있습니다.

HNF1B 는 nephron 의 발생에 관여하며, developmental renal disease 의 가장 흔한 monogenic cause 로 현재까지 알려져 있습니다.

Initial reporting of the early cases : in 1997
Clinical features associated with mutations in HNF1B

  - Multicystic dysplastic kidney
  - Pancreatic hypoplasia
  - Genital tract malformations
  - Abnormal liver function
  - Hypomagnesaemia
  - Hyperuricaemia and early-onset gout
Considered to be a multi-system disorder

HNF1B 관련 질환은 1997 년 처음 보고 되었으며, Kidney, pancreas, genital tract, liver 등에 영향을 미치는 multi system disorder 입니다.

Renal phenotype in adults

Chronic tubulointerstitial nephropathy with bland urinalysis
  - Absence of hematuria, absence of or low-grade proteinuria
Low prevalence of hypertension
Slowly progressive kidney failure
  - Yearly eGFR decline of 2 to 2.5 mL/min/1.73 m2
Renal cysts in 60% to 80%
  - Not characterized by a progressive increase in the number of cysts or in kidney size
Hypomagnesemia in approximately 50% of patients

Renal phenotype 에 대해 자세히 살펴보면, Hematuria 및 proteinuria 가 없거나 소량의 proteinuria 가 있는 Chronic tubulointerstitial nephropathy 가 발생하며, Hypertension 동반되지 않고, 천천히 kidney failure 로 진행한다고 알려져 있습니다. 특히 반수이상에서 renal cysts 가 확인되며, Hypomagnesemia 도 약 50% 환자에게서 발견이 된다고 알려져 있습니다.


Approximately 50% of patients have a whole-gene deletion
Generally considered to be inherited in an autosomal dominant manner

Whole-gene deletions can also arise spontaneously
  - Reported to be as high as 50%
  - Explaining the absence of a family history in many patients

From isolated MODY or kidney involvement to multi-organ disease

또한 50% 환자는 HNF1B 의 전체 유전자의 deletion 으로 나타나는데, 보통은 autosomal dominant 패턴이지만, 이 deletion 은 자연적으로 발생하기도 하여 본 케이스 환자를 포함한 상당수의 환자들이 가족력이 없을 수 있습니다. 또한 대개는 Multiorgan disease 이지만, MODY 나 kidney 쪽 표현형만 단독으로 나타나기도 합니다.


  - Filtered through the glomeruli (vs. Bound to non-filterable proteins)
    : About 80% of the total plasma Mg
  - Proximal tubule : 15–20% is reabsorbed
  - Thick ascending limb (TAL) of Henle’s loop : 55–70% (Passive)
  - Distal convoluted tubule (DCT) : only 5–10%
    : Mediates the selective regulation of Mg reabsorption
    : Determining the final urinary excretion (Active)
  - Only 3–5% of the filtered load normally appears in the urine.

HNF1B-associated disease 환자에서 나타나는 Hypomagenesemia 에 대해 알아보면, Magnesium 은 여과되지 않는 단백질에 결합한 Mg 20% 정도를 제외하고 80% Mg 은 여과되어 15~20% 는 Proximal tubule 에서, 55~70% 는 Henle’s loop 의 Thick ascending limb 에서 Passive 하게 흡수되며, Distal convoluted tubule 에서는 5~10% 정도 흡수되고, 약 3~5% 정도의 Mg 만 urine 으로 배설됩니다. 특히 Distal convoluted tube 에서는 Mg 재흡수에 대한 선택적인 조절이 active 하게 발생하여 소변의 배출을 결정하는 마지막 단계로서 중요합니다.

Distal convuluted tubule 의 모식도를 보면, apical membrane 에서 NCC 를 통해 Na+, Cl- 가 세포내로 유입이 됩니다. 또한 K+ 는 ROMK, Kv1.1 channel 에 의해 back leak 가 발생하는데,
이로 인해 세팅된 negative-voltage gradient 로 인해 Mg 은 TRPM6 channel 에 통해 선택적으로 유입이 됩니다. 

한편 TRPM6 channel 은 insulin 및 EGF 등에 의한 cell signaling 으로 channel 수가 많아지고 activation 될 수 있습니다. 세포내로 들어온 Mg 는 paralbumin 과 결합한 상태로 존재하며, basolateral membrane 에서 Na-K ATPase 는 Na+ gradient를 만들게 되며, 이렇게 생성된 Na gradient 에 의해 Mg 는 SLC41A3 를 통해 Na+ 와 함께 혈액으로 흡수됩니다.

여기서 Na-K ATPase 의 감마 subunit 을 구성하는 단백질이 FXYD2 이며, FXYD2 단백질의 생성은 HNF1B transcription factor 에 의해 조절됩니다.

즉 정리하면, HNF1B mutation 발생시, FXYD2 생성이 저해되고, Na-K ATPase 의 기능이 저해되어 Mg 의 extrusion 이 저해되어 Hypomagnesemia, Hypermagenesuria 가 발생가능합니다.

Magnesium enters the cell through selective ion channels (TRPM6) across the apical membrane, driven by the transmembrane negative electrical potential. Magnesium is actively extruded at the basolateral membrane, possibly by a sodium-dependent exchange
mechanism that is still unresolved at the molecular level Only 3–5% of the filtered load normally appears in the urine


* 저마그네슘 혈증의 진단 알고리즘

2018. 9. 7 - SJH


Designed by JB FACTORY