Fibrillary glomerulonephritis, 원섬유성 사구체신염 (3) : Clinical renal characteristics and serologies, Outcomes, Treatment
Clinical renal characteristics and serologies
FGN 환자는 전형적으로 nephritic/nephrotic syndrome with proteinuria, hematuria, renal insufficiency, and hypertension 의 임상양상을 보인다. 거의 대부분의 환자의 경우 단백뇨를 보였으며, 보고된 평균 소변 단백뇨의 양은 4.1~7.3 g/day 였다. 완전한 nephrotic syndrome 의 경우 25~69% 경우에서 보고되었다. 반면 microhematuria 는 52~95% 에서 보고되었다. 2/3 의 환자들이 진단 당시 renal insufficiency 를 보였다. 평균 serum Cr 은 2.1~3.7 mg/dL 였다. 적은 수의 환자들은 crescentic phenotype의 RPGN 으로 나타났다. Serum cryoglobulin and rheumatoid factor 은 대체로 negative 였고, cryoglobulinemia 의 전신 증상도 없었다. hypocomplementemia 도 드물었다. (10% 미만이었고, 심지어 자가면역질환이 있거나 HCV 감염이 있는 환자임에도 드물었다.) Hypergammaglobulinemia 는 보통 없었다. IgG4 를 포함한 serum IgG subclass 또한 대개 정상이었다.
Monoclonal gammopathy 는 4~16% 에서 나타났다. 이러한 경우 중 몇몇은 monoclonal FGN 의 사례이다. 반면 나머지는 monoclonal gammopathy 가 우연히 같이 존재하는 경우이다. 왜냐하면 isotype of the circulating IgG 가 사구체의 deposited IgG 와 일치하지 않았기 때문이다. 따라서 immunotactoid glomerulopathy 와는 대조적으로 FGN 은 아주 드물게 monoclonal protein/hematopoietic disorder 에 의해 기인한다.
Outcome
FGN 의 Renal prognosis 는 매우 poor 하다. 거의 반 수 이상의 환자들이 진단 4년 이내로 ESRD 로 진행하기 때문이다. Progression 의 예측인자는 진단시의 older age, serum creatinine level and proteinuria 와 glomerular pattern (MPGN vs. mesangial GN pattern) 그리고 more extensive glomerulosclerosis and interstitial fibrosis 등에 있다. HCV 를 가진 흑인 환자의 FGN 의 경우 특별히 renal prognosis 가 좋지 않다.
하지만 Disease remission 은 FGN 환자 중 소수에서만 발생한다. 심지어 immunosuppressive (IS) therapy 가 없이도 remission 이 가능한데, 특히 진단시 정상 serum Cr 수치를 가진 젊은 환자이며, 조직검사 상 disease chronicity 가 없는 경우에 remission 가능성이 높아진다. 게다가 최근에는 immunofluorescence and electron microscopy 에서 deposit 이 사라지는 spontaneous histologic regression 이 보고되기도 했다.
FGN 환자의 보고된 사망율은 2~38% (mean, 15%) 였고, 원인은 보통 동반질환으로 인한 것이었다.55명의 FGN 으로 인한 ESRD 환자를 대상으로한 최근 연구는, 투석하는 FGN 환자의 생존율은 다른 원인으로 투석하는 환자들의 생존율과 크게 다르지 않았다고 보고한다.
13명의 renal allograft 를 이식받은 환자의 10년간 환자와 renal allograft survival rates 은 각각 100%, 67% 였다. 이는 ESRD 의 다른 환자들과 비슷했다. 그러나 FGN 의 경우 최대 1/3 환자에서 allograft 에 재발이 발생하였고, monoclonal gammopathy 와 연관이 있는 경우 그 재발의 빈도가 더 흔했다.
Treatment
현재 FGN 의 완치 방법은 없다. RAS blockade 는 모든 환자에서 고려되긴 하나, 이는 다른 사구체 질환에서 혈압 조절 및 단백뇨 감소, 질환의 진행을 늦추는데 도움이 된다고 입증되었기 때문이다. 실제로 FGN 의 remission 은 소수의 환자에서 RAS blockade 만으로 발생되었다.
그러나, 대부분의 환자에서 면역억제제 치료가 추가되곤 하였다. 다양한 면역억제제가 FGN 환자에게 추가되었는데, 스테로이드 (단독 혹은 다른 면역억제제에 추가로) 와 cyclophosphamide, cyclosporine, and mycophenolate mofetil 이 포함된다. 그러나 이러한 방법은 대부분의 FGN 환자들에게, controlled trial 이 시도된 바가 없음 불구하고, 효과가 없었다. Repository corticotrophin injections 은 FGN 한명의 환자에게 remission 을 보였다는 보고가 있으나, 다른 환자들에게는 반응이 없었다.
FGN 의 경우 autoimmune nature 가 있기 때문에 B-cell–targeted therapy 인 rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody) 를 사용하는 것은 합리적일 수 있고, 그 동안 rituximab 의 사용이 증가되어 왔다. 작은 규모의 retrospective studies 와 case reports 들은 efficacy of rituximab in FGN 에 서로 다른 결과를 보고하였다.
(1) Collins 등은 3명의 nephrotic range 의 proteinuria 와 normal serum creatinine levels 을 가진 FGN 환자를 대상으로 rituximab 을 가지고 치료하였고, urine protein level 이 모두 <1.5 g/dl 미만으로 감소하였다.
(2) Javaugue 등의 보고에서 rituximab 치료로 renal response 는 7명의 환자 중 5명에서 보였으며, (71%), 5명 모두는 mesangial GN 이나 or membranous-like patterns 을 보인 환자들이었고, 치료 시작시기에 median estimated glomerular filtration rate 이 77 ml/min per 1.73 m2 였다.
(3) 하지만 이 후 3개의 연구에서는 rituximab 이 kidney function 을 안정화 시켰다는 결과는 단지 33% (4 of 12), 11% (1 of 9), 33% (2 of 6) 만 나타났다.
Rituximab 에 대한 치료 반응은 진단시의 신기능이 좋을수록, 진단 후 치료시작까지의 시기가 짧을 수록 더 좋았다. 이는 질환의 초기에, significant chronic damage 가 발생하기 전에 치료를 시작하는 것이 더욱 효과적이라는 것을 시사한다.
최근 small phase II open-label study 에서는 11명의 FGN 환자를 대상으로 rituximab 의 효과를 시험하였다. 환자들은 2 doses, 2 weeks apart, with identical retreatment 6 months later 를 시행받았다. 12개월째, Creatinine clearance 는 baseline 에 비해 큰 호전은 없었다. (47.7 ml/min vs. 43.7 ml/min; P = 0.21) 그리고 mean urine protein level 은 모호하게 감소되었다.
from 3.8 to 2.6 g/d (P = 0.068) 하지만 3명의 환자들은 remarkable reduction in proteinuria 를 보였다.
FGN 에 대한 Rituximab 과 다른 면역억제제 치료의 효과를 평가하고, 이상적인 치료 regimen 을 확립하기 위해서는 Prospective multicenter controlled trials 이 필요하다.
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