Synchronous Multiple Primary Lung Cancer (동시에 여러 곳에서 폐암이 생겨나?)

Synchronous Multiple Primary Lung Cancer

동시에 여러 곳에서 폐암이 생겨나?

Introduction

Second primary tumors

  - ‘Synchronous’ : Detected or resected simultaneously

  - ‘Metachronous’ : Detected some time after the primary lesion

Incidence of synchronous lung cancers

  - ranges from 0.2% to 8% (3.5%-14% in autopsy studies)

  - Around 900,000 new multiple cancer cases globally (8% of 10,900,000)

  - Age 50-64 : 5~12% / Age >80 : 12~26%

Second primary tumor 에 대해 2가지 방법으로 표현이 가능합니다. Synchronous 는 동시에 발견된 것을 말하며, Metachronous 는 한병변이 생기고 난 뒤 일정시간이 지난 후 새로운 병변이 생겼을 때를 말합니다.

Synchronous lung cancer 는 전체 lung cancer 환자의 0.2~8% 정도 발생한다고 보고되고 있으며, 세계적으로 매년 90만명의 사람들이 새로운 multiple cancer 가 발생한다고 알려져 있습니다.

Single institution’s 28-year experience (Antakli et al. 1995)

  - 1572 curative resections.

  - 54 (3.4%) have 65 second primary lesions

  - 39 (60%) metachronous / 26 (40%) synchronous

  - Occurred between 5 ~ 218 months after initial curative resection

  - The time btw. 2nd and 3rd primary tumor was much shorter (5.5~51 mo.)

  - 50% of 2nd primary tumors : similar histological type to 1st.

1995년 한 기관에서 28년간의 데이터를 토대로 작성한 통계에서는 1572건의 수술 케이스에서 65건의 second primary cancer 가 발견되었으며, 그 중 60%는 metachronous, 나머지 40%는 synchronous lesion 이었고, Metachronous cancer는 Surgery 이 후 5~218 개월 후 발생하였으며, 3rd primary cancer 의 경우에는 그보다 더 짧은 5.5~51 개월 뒤 발생하였습니다. 50% 정도는 서로 조직학적으로 유사하였습니다.

Frequency of recorded synchronous or metachronous lung cancers

  - has been increasing in the recent years

  - development of early detection techniques : CT and PET

  - advances in cancer therapy, resulting in a longer period of patient survival.

Diagnosis of a second primary lung cancer is complex.

  - Difficulties in differentiating between ‘metastatic’ VS ‘primary lesions’  if…

    --> Occurs within 2 years of the initial tumor

    --> Similar histological subtype

    --> Located in area of previous RTx. --> changes tissue morphology.

최근 들어 이러한 multiple primary lung cancer  발생이 증가하는데, 그것은 CT나 PET 등 진단 검사 기기의 발전, 그리고 암치료의 발전으로 암환자의 생존 기간이 증가했기 때문일 것으로 생각됩니다.

하지만 second primary lung cancer의 진단은 매우 복잡합니다. 즉, meta 인지 구별하기가 어려울 수 있습니다. 특히 처음 cancer 가 발병한지 2년 이내에 새로운 병변이 생겼을 경우나, 조직학적으로 유사한 경우, 또는 RT 받았던 곳에서 새롭게 병변이 발생했을 경우 구분하기 어렵습니다.

따라서 여러가지 진단 기준들이 제시되고 있는데, 가장 널리 알려진 것이 Martini 의 criteria 입니다.

Pathogenesis

“Field cancerization” process (Slaughter et al, 1953)

Smoke-related carcinogenic insults affect different susceptible cells of the bronchial tree and result in invasive tumors of the lung, that can occur either simultaneously or sequentially.

Carcinogenic exposure or genetic factors affect tissues or organs, potentiating many cells in the same area to become transformed.

Different clonal populations accumulate independent genetic alterations.

Field cancerization. (A) Tumorigenesis without field cancerization. Tumorigenic mutations occur within a localized area of mucosa, causing lesion growth. Concomitant changes may be induced in the stromal compartment, but these changes will be localized to a small area surrounding the tumor. (B) Field cancerization. A mutant clone predisposed to tumor growth repopulates the mucosa; additional genetic alterations lead to the growth of a tumor within the field. The mutant clone within the mucosa may have arisen because of prior consistent changes in the stromal compartment.Color code – green: normal stroma; yellow: activated (tumorigenic) stroma; blue: normal (wild-type) epithelium; dashed red: mutated tumorigenic but non-neoplastic epithelium; solid red: tumor epithelium.

Field cancerization. Field cancerization is defined as the presence of one or more mucosal areas consisting of epithelial cells that have cancer-associated genetic or epigenetic alterations. A preneoplastic field (shown in light pink) is monoclonal in origin and does not show invasive growth or metastatic behavior, which are the hallmarks of an invasive carcinoma (dark pink). Field cancerization has been supported by molecular data and provides a theoretical explanation for multiple primaries. (Adapted from Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(1):9-22.)

...

Cancer recurrence

  --> Represents “treatment failure”

Development of new primary tumor

  --> Suggestive of “persistent exposure to etiological risk factors”

Smoking cessation

  - Reduce the relative risk of development of a second primary lung cancer in patients who have received a curative-intent therapy.

즉 cancer의 재발이 치료의 실패를 뜻한다면, 새로운 primary cancer 가 생겼다는 것은 원인이 되는 위험인자의 노출이 지속되어 왔다는 것을 뜻합니다. 즉 curative 목적의 수술을 받은 lung cancer 환자에게서 적극적으로 금연하도록 이끌어 Second primary lung cancer 발생 위험을 줄여야 합니다.

Genetic marker for clonality analysis

  - p53, K-ras, EGFR

  - Inactivation of X-chromosome

  - Loss of heterozygosity

  - No statistically significant association was observed between tumor clonality and patient survival.

또한 p53, K-ras, EGFR 등의 genetic marker 에 대한 연구도 이루어 지고 있으나, 아직 multiple primary lung cancer 진단 기준에 제시되어 있지 않습니다.

Management

Synchronous primary lung cancers

  - 2 tumors should be staged separately

  - Managed as distinct tumors.

Surgery

  - regarded as the treatment of choice

  - clinical stage of the second tumor

  - cardiopulmonary reserves of the patient

Synchronous primary lung cancer 는 2개 tumor 를 각각 따로 staging 해야하고, 치료도 따로 구분되어 생각해야합니다. 그 중 treatment of choice 는 surgery 입니다. Op. 를 위해서는 각 cancer 의 stage 도 중요하지만, 2개의 cancer 에 대해 수술 해야하므로, 그 환자의 cardiopulmonary reserve 도 중요합니다.

Anatomical resection of the second tumor

  - First choice for surgery : mono- or bilobectomy

  - Followed by sublobar resections ; segmentectomy, wedge resection

  - Anatomical resection of 1st tumor + subsequent sublobar resection

Anatomical resection 을 위한 수술 방식은 lobectomy 가 first choice 가 되나, Segmentectomy 나 wedge resection 같은 sublobar resection 을 시행하기도 합니다. 

어떤 문헌에서는 크기가 큰 첫번째 cancer 를 lobectomy 로 절제하고, 나머지 작은 cancer 를 sublobar resection 으로 수술하는 방법이 주된 수술 방법으로 소개하고 있습니다.

2001년에 80명의 수술 환자를 대상으로 한 연구에서는, Second tumor 에 대해 lobectomy 혹은 pneumonectomy 를 시행한 군과, segmentectomy 만 시행한 군에서 5년 생존률이 각각 52%, 55%로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다.

SBRT (Stereotactic body radiation therapy)

Reported similar outcomes after SBRT and surgical Tx. for early stage NSCLC (T1a/T1b)

수술 외의 또다른 치료 방법으로 SBRT 가 있겠습니다. 특히 NSCLC stage T1a 나 T1b 의 early stage 의 경우 수술적 치료 방법과 치료 효과가 비슷하다고 보고 되었습니다.

Clinical stage I 인 NSCLCa 환자에서 overall survival 및 국소 재발에 있어 수술과 SBRT 는 서로 큰 차이를 보이지 않았습니다.

또 다른 연구에서도 Clinical stage I 인 NSCLCa 환자에서 Lobectomy, sublobar resection, SBRT의 경우 서로 유의미한 차이는 없었습니다.

Feasibility, safety, efficacy

Considered a standard of care for patients with resectable, but medically inoperable lung cancer.

즉 SBRT는 적용하기 비교적 쉽고, 안전하며, 효과적인 치료 방법으로, 그 병변이 resectable 하나 고령이나 comorbidity 로 인한 수술이 불가능한 lung cancer 의 환자에서 고려되어야 할 방법입니다.

Prognosis

5-year survival rates after resection of metachronous malignancy : 20~65%

Early stage (stage I and II) of second tumor : better prognosis

F. Rea et al. 2001.

  - From 1971 to 1999, 80 patients

  - Division of Thoracic Surgery of the University of Padua. Italy

  - Synchronous tumors : 19 patients (23.5%)

  - Metachronous tumors : 61 patients (76.5%).

Reference :

Angeliki A. Loukeri et al. Clinical lung cancer 16 (2015) No.1 15-23

F. Rea et al. / European Journal of Cardio-thoracic Surgery 20 (2001) 489±495

Varlotto JM et al. Cancer 2013; 119: 2683-91.

Crabtree TD et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 140:377-86.

A. S. Wallace, Thoracic Cancer ISSN 1759-7706

끝.

2018. 10. 8 - SJH