Fibrillary glomerulonephritis, 원섬유성 사구체신염 (6) : A potential pathogenetic role of DNAJB9 in FGN
DNAJB9 는 microvascular endothelial differentiation gene 1 protein 또는 endoplasmic reticulum DNAJ domain-containing protein 4 라고 알려져 있으며, DNAJ family of proteins 의 멤버이며, 223 amino acids with a molecular weight of 25.5 kDa 로 구성되어 있다.
DNAJ protein family members 는 heat shock protein 70s (Hsp70s) 에 대한 co-chaperones 으로 작용하며, 이는 proper folding, unfolding, translocation, or degradation of proteins 에 중요하다. human genome 에서 41개의 DNAJ/Hsp70s proteins 이 알려져 있다.
DNAJB9 는 8 개의 endoplasmic reticulum (ER) resident DNAJ proteins 중 하나이고,
type II subfamily of DNAJ proteins 에 속해있다.
N-terminal hydrophobic sequence 는 ER membrane 에 anchor 되어 있고, 이어서 highly conserved 70-amino acid J domain 과 C-terminal Gly/Phe-rich domain 은 모두 ER lumen 내에 위치한다. J domain 은 hallmark 인 His-Pro-Asp motif 를 포함하는데, 이는 Hsp70s protein BiP (immunoglobulin-binding protein)와 interacting 하는데 필수적이다.
이러한 interaction 은 BiP 의 adenosine triphosphatase activity 를 자극하여 BiP 를 안정화시켜 unfolded and misfolded proteins 에 결합하여 각각에 대해 제대로 folding 하게 하거나 degradation 을 시킨다. 반면, Gly/Phe-rich domain 은 unfolded or misfolded substrates 와 직접적으로 interact 할 수 있다.
DNAJB9 는 ER stress 에 의해 유도되어, macrophages, nitric oxide, and other inflammatory stimuli 를 활성화시킨다.
DNAJB9 의 몇가지 기능이 밝혀졌다.
(1) protects against cell death by inhibiting the proapoptotic function of p53
(2) governs the integrity of hematopoietic stem cells during ER stress
(3) maintains B-cell development and function
(4) modulates the inflammatory and angiogenic responses of endothelial cells in chronic wounds
(5) represses the unfolded protein response in the unstressed ER by binding to inositol-requiring kinase enzyme 1 and maintaining it in an inactive monomeric state
DNAJB9 는 ubiquitously 모든 인간의 조직에서 낮은 레벨로 발현된다. 높은 레벨로 발현하는 조직은 ER 이 잘 발달된 liver, placenta, and kidney 가 있다.
FGN 의 병태생리는 아직 잘 모른다. 이전에 제안된 가설은 IgG deposits 이 fibrils 로 polymerized 되어 immune complex type GN 을 일으키는 것으로 설명했다. 상대적으로 IgG4 로 제한된 homogeneity 때문일 것이다. 이 가설은 immunoelectron microscopy 연구에서 localization of IgG, kappa, lambda, and amyloid P 가 FGN fibrils 에 위치하는 것이 밝혀지면서 지지되었다.
하지만 FGN fibrils 의 biochemical analysis 에 대한 자료가 없기 때문에 IgG 가 이미 형성된 미상의 단백질로 구성된 fibril 에 결합된다는 가능성이 제시되었다.
High sensitivity and specificity of DNAJB9 for FGN 이고, FGN glomeruli 에 풍부하게 존재하기 때문에 DNAJB9 가 FGN 의 autoantigen 일 것이라는 가설이 제시되었다.
Misfolded DNAJB9 molecule 이 형성되고, (protein posttranslational modification 시에 형성가능) glomerular sieving effect 로 인해서 사구체에 entrapment 되거나 사구체 구조와 interaction 하게 되면 autoimmune response 를 유발하게 되는 것을 생각할 수 있다. (그림 3a)
그러나 여기에는 몇 가지 missing pieces 가 존재한다. Circulating anti-DNAJB9 autoantibody 가 아직 확인되지 않았고, 따라서 DNAJB9 가 FGN 의 autoantigen 이고, IgG response 를 자극한다는 과정은 증명되지 않았다.
또한 이미 침착되어 있는 DNAJB9 에 IgG 가 결합하는 것인지, (i.e., in situ immune complexes 또는 soluble DNAJB9 에 결합하여 사구체에 침착하는 것인지 (i.e., circulating immune complexes) 아직 결정되지 않았다. 후자의 경우 대부분의 FGN 환자는 hypocomplementemia 가 없기 때문에 가능성은 떨어진다.
게다가 FGN 에서의 DNAJB9 overproduction 이 어디에서 일어나는지 아직 모른다.
FGN 환자의 renal allograft 에서 재발되는 경우가 있기 때문에 DNAJB9 의 생산은 1개 이상의 신장외 기관에서 일어날 것으로 보인다. 그리고 soluble form 으로 혈액에서 신장으로 옮겨갈 것으로 보인다.
하지만, native kidneys 가 DNAJB9 생성되는 source 일 가능성도 남아있다. 최근까지 FGN 에서 DNAJB9 overproduction 이 유발되는 trigger 에 대해서는 미스테리로 남아있다.
현재까지 알고있는 DNAJB9 의 생리적 기능에 근거하여 볼 때, FGN 은 localized ER stress 와 activation of the unfolded protein response or ER-associated protein degradation systems 에 의한 결과로 인한 것이라는 가설을 세울 수 있다. 그러나 이것도 가능성이 떨어지는 것이 FGN glomeruli 는 다른 protein 이 관여된 이러한 cascade 가 풍부하지 않기 때문이다.
특히 FGN glomeruli 는 main DNAJB9 co-chaperone, BiP 가 풍부하지 않은 곳이다. BiP 는 master regulator of the unfolded protein response 이다.
Mutant DNAJB9 가 FGN 의 원인이라는 가능성도 가능성이 적은데, sequencing the DNAJB9 gene 으로 mutation 을 확인하는데 실패했으며, familial FGN 없다.
DNAJB9 와 other co-chaperones 은 unfolded protein 의 특정 sequences 를 인식하는데, 이는 proper folding 또는 their degradation 을 촉진한다. as part of the ER quality control
최근 in vivo study 는 2개의 natural clients of the ER DNAJ/Hsp70s system 의 cochaperone binding sequences 을 분석했는데, 이는 mouse gamma 1 antibody heavy chain 와 nonsecreted mouse kappa antibody light chain 로 수렴했다.
DNAJB9, DNAJC10 (endoplasmic reticulum DNAJ domain-containing protein 5), and grp170 (glucose-regulating protein) 는 mouse gamma 1 antibody heavy chain 의 VH domain 과 nonsecreted mouse kappa antibody light chain 의 VH 와 constant region (CH) domains 에 위치한 small sequences 를 인식하고 결합했다. 이는 beta-aggregate formation 을 일으키기 쉬운 경향이 있다. 하지만 이러한 단백질들의 amyloidogenic sequences 에는 인식하고 결합하지 않았다.
게다가 mouse gamma 1 antibody heavy chain 의 CH1 domain 에서 minimal mutation 이 발생하면 aggregation 이 증가된다는 것을 예측할 수 있기 때문에, BiP binding 과는 별개로 3가지 co-chaperones 에 이러한 mutant sequences 이 결합하도록 유도되었다.
이런 3가지 co-chaperones 중에서 DNAJB9 binding 은 mutational alteration 에 제일 sensitive 했었고 beta-pleated sheet structure 를 보여주었다.
이러한 실험적 결과와 기존 연구에 근거하여 볼 때, DNAJB9 이 FGN 에 precursor protein/autoantigen 이 아니라, aggregation-prone motifs (constitutively present or are induced by somatic mutations) 를 인식하여 misfolded (but intact) IgG molecules 에 이차적으로 결합하는 단백질일 가능성이 있다. (그림 3b)
아마도 이러한 binding 은 non-amyloidogenic fibrillogenesis 을 일으키는 IgG aggregates 에 critical 할 것이다.
Plasma cells 은 misfolded IgG 에 결합하는 secreted DNAJB9 의 source 일 가능성이 높다.
또한 FGN 의 비슷한 phenotypic lesions 이 다양한 메커니즘으로 각 개별 환자에서 발생할 수도 있고 DNAJB9 deposits 을 가진 전체 환자가 하나의 메커니즘이 원인이 아닐 가능성이 있다.
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