헬리코박터파일로리 (헬리코박터파이로리, 헬리코박터필로리, Helicobacter Pylori, HP) 제균치료 [임상진료지침 개정안 2020]

헬리코박터파일로리 (헬리코박터파이로리, 헬리코박터필로리, Helicobacter Pylori, HP) 제균치료 [임상진료지침 개정안 2020]

 

 

* 현재 건강보험제도 하 HP감염이 확인된 경우, 거의 모든 케이스에서 제균치료는 합법적으로 처방가능 (물론 본인부담 100% 급여형태 포함)

* HP감염 음성인 저등급 MALT 림프종에서도 100/100 급여형태로 제균 치료가 가능

 

 

 

최근 표준 3제요법 7일 치료는 제균율이 80% 미만으로 감소됨

(* 표준3제요법 : 양성자펌프억제제+amoxicillin+clarithromycin 7일 치료)

  - 그 원인은 클라리스로마이신 항생제 내성 때문

  - 클라리스로마이신 내성을 극복하기 위해 초치료 실패 후 metronidazole 을 투약해왔으나 2000년대 초반까지 내성률이 60% 내외로 높은 양상, 기간을 늘리거나 높은 용량으로 사용 시 좋은 효과가 있다는 보고, 클라리스로마이신 내성을 극복할 수 있는 대안

 

 

 

 

HP 제균치료 권고안 (2020) 요약

(1) 초 치료로 표준 3제요법 14일이 권고됨

(2) 표준 3제요법 7일을 사용하기 위해서는 클라리스로마이신 약제유발내성 돌연변이검사를 권고함.

(3) 순차치료와 동시치료 역시 1차 치료로 사용될 수 있음

(4) Bismuth 포함 4제요법의 제균율도 다른 권고 1차 치료의 제균율과 비슷하나 부작용의 빈도가 높은 점을 고려하여 다른 1차 치료를 적용하기 어려운 상황에서 2차 치료로 고려함.

(5) 표준 3제요법, 순차치료, 동시치료로 제균 실패한 경우 Bismuth 포함 4제 요법을 시도함.

(6) Bismuth 포함 4제요법으로 제균 실패한 경우 levofloxacin 포함 3제 요법을 시도함.

 

 

 

 

 

헬리코박터 파일로리 제균치료의 적응증

 

 

 

(1) 철결핍성 빈혈

 

특히 H. pylori 감염으로 인한 만성 위염은 철분 흡수에 반드시 필요한 위산분비와 위 내 아스코르브산을 감소시킨다.

단기간 H.pylori 제균 치료로 장기적으로 빈혈이 교정되는 이득의 가능성이 있고 위해가 크지 않아 ‘약한 권고’로 결정하였다.

 

 

 

(2) 위선종 내시경 절제 후 상태

 

H. pylori 제균 치료는 위선종의 내시경 절제 후 이시성 위암의 발생을 예방하는 데에 도움이 됨을 시사한다. 따라서 H. pylori 양성 위선종 환자에서 내시경 절제 후 H. pylori 제균 치료가 권고된다. 하지만, 위선종 환자만을 대상으로 한 RCT가 아직 없어 이에 대한 연구가 필요하다.

 

(3) 기능성 소화불량증

 

따라서 조기 위암의 내시경 절제술 후 이시성 위암의 발생 감소를 위해 제균 치료는 시행되어야 한다. 그러나 위선종 의 내시경 절제 후의 H. pylori 제균 치료에 대해서는 명확한 지침이 없다.

 

정리하면, 기능성 소화불량증에서 H. pylori 제균 치료는 통계적으로 유의하게 증상을 개선시켰으나 14명의 소화불량증 환자들 중 1명에서 제균 치료로 증상이 호전되는 정도여서 (NNT=14) 임상 효과가 크다고 보기 힘들고, 아시아 지역에서 수행된 연구들의 하위 분석 결과는 통계적으로 유의하지 않았다.

 

 

(4) 만성 위축성 위염 및 장상피화생

 

H. pylori 제균 치료는 위암의 발생 위험을 줄인다고 알려져 있다. 하지만, 위축성 위염이나 장상피화생과 같이 전암성 병변을 가진 환자에서 제균 치료가 위암의 예방에 효과가 있는지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다.

 

최근에 발표된 두 개의 메타분석 결과에 따르면 전암성 병변이 전혀 없는 경우나 위축성 위염이 있는 경우에 H. pylori 제균치료가 향후 위암의 발생 위험을 줄이지만 장상피화생이나 위선종이 있는 경우에는 위암의 발생 위험을 줄이지 못하였다.

 

Maastricht V 지침에서는 위축성 위염이나 장상피화생의 발생 전에 제균 치료를 함으로써 위암을 효과적으로 줄일 수 있다고 권고하고 있다.

 

기존 연구와 같이 H. pylori 제균 치료는 유의하게 위암의 발생을 감소시켰지만, 위축성 위염이나 장상피화생을 가진 대상자만을 포함한 하위 분석에서는 제균 치료가 위암의 예방에 효과가 없었으며, 위축성 위염이나 장상피화생이 없는 대상자를 포함한 2개의 연구에서도 유의한 위암 예방 효과를 입증하지 못하였다.

 

 

 

 

헬리코박터 파일로리 제균 치료 방법

 

(1) 1차 치료

 

- 표준 3제 요법

clarithromycin 내성 검사 없이 표준3제요법을 1차 제균 치료로 사용할 때는 14일 요법이 권장된다.

 

 

- Bismuth 비포함 4제 요법 : (1) 순차치료 (sequential therapy)

 

최근 여러 외국 가이드라인에서 clarithromycin 내성률이 15% 이상인 지역에서는 bismuth를 포함하지 않는 4제요법 (non-bismuth quadruple therapy)인 순차 치료나 동시 치료 또는 bismuth 4제요법을 1차 치료로 권장한다.

 

순차 치료는 PPI와 amoxicillin을 초기 5일간 사용한 후, 6일부터 10일까지 5일간 PPI, clarithromycin과 metronidazole을 투여하는 방법이다.

 

1차 제균 치료로서 10일 순차 치료의 제균율은 표준3제요법의 제균율에 비해 높았으며, 하위 분석에서 7일과
10일 표준3제요법에 비하여 순차 치료가 높은 제균율을 보였으나 14일 표준3제요법과는 유사하였다.

 

Bismuth 4제요법과 병합 요법과의 비교 분석은 RCT 수가 적어 결론을 내리기 어렵다. 그러므로 국내에서 clarithromycin 내성이 증가함에 따라 내성 검사 없이 1차 제균 치료를 하는 경우 10일 순차 치료를 권고한다.

 

- Bismuth 비포함 4제 요법 : (2) 동시 치료

 

동시 치료는 표준3제요법의 제균율 감소를 극복하기 위하여 사용되는 bismuth 미포함 4제요법의 하나로 PPI와 함께 amoxicillin, clarithromycin, metronidazole을 10일간 동시에 투여하는 방법이다.

 

1차 제균 치료로서 10일 동시 치료의 제균율이 10일/14일 표준3제요법에 비해서는 유의하게 높았으나, 순차
치료에 비해서는 근소하게 높고, 병합 요법 및 bismuth 4제요법과는 유사하였다. 14일 동시 치료는 14일 표준3제요법과 비교 시 PP 및 ITT 분석 모두에서 유의하게 제균율이 높았으며, 10일/14일 순차 치료에 비해서는 PP 분석에서 제균율이 높았다. 10일 동시 요법과 14일 동시 요법의 제균율은 비슷하였다. 따라서 내성 검사 없이 1차 치료를 고려하는 경우, 10일 동시 치료가 권장된다.

 

 

- Clarithromycin 내성 검사에 기반한 표준3제요법

 

H. pylori를 배양하고 항생제 감수성 검사 결과를 토대로 항생제를 선택하는 것이 가장 이상적인 방법이지만, H. pylori는 배양 기간이 오래 걸리고, 배양 환경이 까다롭기 때문에 배양이 쉽지 않아 임상에 적용하기가 어렵다.

그러나 clarithromycin의 내성과 관련이 있다고 알려진 23S 리보솜 RNA 의 점돌연변이를 찾아내는 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 염기서열법을 이용하여 약제를 선택하는 방법은 임상에서 비교적 쉽게 사용할 수 있다.

 

7일 동안의 제균 요법을 고려할 때는 임상에 적용 가능한 검사법을 이용하여 clarithromycin 내성 검사를 시행하고, 내성이 없는 환자에게 표준3제요법을 권고한다.

 

 

- Bismuth 4제 요법

 

여러 가이드라인들에 따르면, clarithromycin 내성률이 높은 지역에서는 1차 치료로 bismuth를 기본으로 한 4제요법 또는 bismuth를 포함하지 않은 4제요법을 사용할 것을 권고하고 있다.

일반적으로 clarithromycin 내성이 높은 지역의 정의는 일정 지역에서 clarithromycin 내성이 있는 H. pylori가 15% 이상일 때를 뜻한다.

Bismuth를 기본으로 한 4제요법은 페니실린 알레르기가 있는 환자들이나 중복 내성이 있는 H. pylori에 감염된 환자들에 서도 효과적으로 사용할 수 있는 제균 치료법이기 때문에, 임상의들에게 유용한 치료 방법 중 하나일 수 있다. 

하지만, 실제 임상에서 bismuth를 기본으로 한 4제요법을 1차 치료법으로 사용하기에는 bismuth를 기본으로 한 4제요법의 높은 부작용과 1차 치료에 실패하였을 때 사용할 수 있는 구제 요법이 적다는 현실에 직면하게 된다. 따라서, bismuth를 기본으로 한 4제요법은 다른 1차 치료법들을 사용할 수 없는 경우에 일차 치료로 사용할 것을 권고한다.

추가적으로, bismuth의 용량과 관련하여 국내에서 사용하는 bismuth subcitrate인 DeNol® 300 mg에는 elemental bismuth 120 mg이 들어있다. 따라서, 임상에서 bismuth를 사용할 때에는 bismuth subcitrate를 기준으로 하여 300 mg을 하루 네 번 사용하는 것이 권고된다.

 

 

 

(2) 구제요법

 

Levofloxacin 3제요법의 주요 제한점은 levofloxacin 내성이 있는 경우 제균 효과가 상당히 감소한다는 것이다. 최근 한국인의 H. pylori 항생제 내성 전국 조사에서 levofloxacin 내성률이 37.0%였다. 그러므로 우리나라에서는 levofloxacin 3제요법보다는 bismuth 4제요법이 바람직하다고 할 수 있다.

Metronidazole의 내성률도 29.5%로 높지만 치료 용량과 기간을 증가시켜 극복할 수 있기 때문에,185 bismuth 4제요법을 구제 요법으로 사용할 때는 14일 치료가 10~14일 치료보다 바람직하다. 

그러므로 일차 제균 치료로서 표준3제요법에 실패한 경우 이차 제균 치료로서 bismuth 4제요법 14일 치료를 권고한다.

 

 

 

 

 

1차 제균 치료로서 표준3제요법, 순차 치료, 혹은 동시 치료에 실패한 뒤에 2차 치료로서 bismuth 4제요법에 실패하였다면, 3차 제균 치료 요법에 clarithromycin을 다시 사용하는 것은 추천되지 않는다. 1차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 경우에도 clarithromycin을 사용하는 것은 부적절할 수 있다. Bismuth 4제요법을 1차 제균 치료로 선택한 이유가 clarithromycin 내성이 의심되는 상황이었을 가능성이 많기 때문이다.

 

일반적으로 clarithromycin, fluoroquinolone, rifabutin에 대한 내성이 있는 경우에는 해당 항생제를 다시 사용하는 것이 추천되지 않는다. 한편, amoxicillin과 metronidazole은 다시 사용할 수 있다.

 

- Levofloxacin 3제요법

1차 혹은 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 경우 levofloxacin 3제요법(PPI 표준 용량 하루 2회, amoxicillin 1 g 하루 2회, levofloxacin 500 mg 하루 1회 혹은 250 mg 하루 2회) 10일 치료를 권고한다.

 

- 기타 fluoroquinolone 3제요법

bismuth 4제요법에 실패한 뒤 기타 fluoroquinolone 3제요법에 대한 근거는 제한적이다. Fluoroquinolone 사이의 잠재적인 교차 내성이 있기 때문에 levofloxacin의 대안으로 기타 fluoroquinolone을 사용하는 것은 더욱 제한된다고 할 수 있다.

 

- Fluoroquinolone 4제요법

Fluoroquinolone 4제요법은 bismuth 4제요법이 아닌 다른 요법에 실패한 뒤에 사용된 RCT 결과만 보고되고 있어, 아직은 참고만 할 수 있는 상황이다.

 

- Rifabutin 포함 요법

H. pylori 제균 치료에서 rifabutin을 이용하는 주요 제한점은 높은 가격, 골수 독성 및 Mycobacterium tuberculosis에 대한 내성 유발에 관한 염려이다.

 

- 고용량 2제요법

고용량 2제요법은 amoxicillin의 혈중 최저 농도를 높게 유지하기 위하여 하루 3 g 이상, 하루 3회 이상 투약하는 것으로 정의된다.

 

- 동시 치료

비록 clarithromycin 포함 요법에 실패한 뒤에 clarithromycin을 다시 사용하는 것은 부적절하지만, 동시 치료는 clarithromycin 과 metronidazole의 병용 요법이 clarithromycin 내성을 극복할 수도 있다는 측면에서 bismuth 4제요법 실패 후 구제 요법으로 선택될 수 있다.

 

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