Atypical Hemolytic Uremic syndrome (비전형 용혈요독증후군)

Atypical Hemolytic Uremic syndrome

(비전형 용혈요독증후군)

 

 

 

 

  HUS 는 비면역성 hemolytic anemia, thrombocytopenia, renal impairment 를 특징적으로 나타내는 증후군이다. 대부분 5세 이하의 아이들에게 발생하며, 5세 이하의 어린이 10만명당 매년 6.1건 정도의 빈도로 발생한다. 처음 증상은 주로 설사로 시작되며, 대체로 bloody 하다. 이러한 HUS 의 90% 이상의 경우는 E.coli 혈청형 O157:H7, O111:H8, O103:H2, O123, O26 등에 의한 감염의 2차적 결과로 발생하며, Shiga-like toxin (Stx) 을 분비한다. 그 외 Streptococcus pneumoniae 등의 다른 세균에 의해서도 발생한다.

 

  Stx-related hemolytic–uremic syndrome 은 atypical HUS 와 병리학적으로 잘 구별 되지 않는데, 그 특징은 다음과 같다. 

 

  Thickening of arterioles and capillaries, endothelial swelling and detachment, and subendothelial accumulation of proteins and cell debris. The subendothelial space is widened, and platelet thrombi obstruct vessel lumina. Hemolysis occurs, and fragmented or distorted erythrocytes are evident in blood smears. Lesions typically affect the kidney (mainly glomeruli and arterioles), although the brain, heart, lungs, gastrointestinal tract, and pancreas all may be involved.

 

 

 

 

 

  20% 의 Atypical HUS 는 가족성이다. 이러한 경우 예후는 좋지 않다. ESRD 혹은 사망의 이르는 빈도는 약 50~80% 이다. 성인보다는 어린이들에서 주로 보고가 된다. (상염색체 열성 또는 우성 유전)

 

 

 

 

  가족력이 없는 사람에게서도 Atypical HUS 가 발생할 수 있다. (Sporadic) 이러한 경우 trigger factor 는 HIV 감염, 장기 이식, 임신, 암, 특정 항암제나 면역 억제제 (Cyclosporin, Tacrolimus) 그리고 antiplatelet agents (Ticlopidine, clopidogrel) 등이 있다.

 

  체액성 거부반응과 CNI 사용과 관련된 모든 신장 이식 환자에서 새로 발생한 atypical HUS 는 3.6~14% 정도 보고된 바 있다. sporadic 경우의 약 50% 정도는 idiopathic 원인이다.

 

  이러한 atypical HUS (familial form 과 sporadic form 모두) complement system 에서의 유전적 이상이 보고되었는데, 1974년도에는 C3 감소, C4는 정상인 환자들과 atyplical HUS 가 관련있음이 보고되었다. C3 수치 감소는 즉 complement 활성화 및 소모를 반영한다. 또한 C3 가 감소된 aHUS 환자의 경우 activated complement component (C3b, C3c, C3d 등) 이 증가했다.

 

 

 

 

  Complement system 은 침입하는 세균에 대해 3가지 활성화 경로를 가지고 있다. 이러한 활성화가C3 convertase, C5 convertase 를 생성하여 각각 C3, C5를 절단한다. 결과적으로 membrane attack complex 가 만들어진다.

 

  C3 의 가수분해는 alternative pathway 를 시작하게 되며, C3b 를 축적한다. 체내에서 complement 의 활성화는 C3b 를 inactive C3b 로 만드는 Complement factor I (CFI) (cofactor activity), 와 multicomponent C3/C5 convertase 를 해리 (Decay-acceleration activity) 함으로써 이루어진다.

 

  세균 표면에서 C3b 가 호중구나 대식세포의 특정 수용체에 결합하여 complement-tagged 된 bacteria 의 phagocytosis 를 야기한다.

 

  Classic 과 Lectin pathways 에서 C3 convertase 는 C2 와 C4 조각들을 형성하지만 Alternative pathway 에서 C3 는 자르지만 C4 는 아니다. 따라서 low C3 level, normal C4 level 은 alternative pathway 로의 선택적 활성화를 의미한다.

 

 

 

 

 

 

 

  complement 경로의 다양한 mutation 이 aHUS 환자에서 보고되었다. 이러한 변이는 전체 aHUS 환자의 50~60% case 에 달한다.

 

 

 

(1) Complement Factor H (CFH)

1981년도에 aHUS 형제에서 CFH 가 형성되지 않는 것을 발견한다. 이는 alternative pathway 의 plasma regulator 이다. (chromosome 1q32)

 

 

(2) CFHR1~5 (Complement factor H-related protein)

 

 

(3) Autoantibodies against CFH

aHUS 환자의 약 6~10% 의 경우에서 anti CFH autoantibodies 가 생기는 것을 확인했다. 이러한 자가항테는 CFH 가 C3b 에 결합하는 양을 줄이고, alternative pathway 로 인한 lysis 를 증가시켰다.

 

 

(4) Membrane cofactor protein (MCP)

10~15% 정도의 aHUS 환자는 MCP 에 mutation 이 있었다. MCP 는 C3b 와 C4b 를 분해시키는과정에서 CFI 의 cofactor 로 작동한다. 또한 MCP 는 glomerular endothelium 에서 C3 activation 을 막는 중요한 역할을 한다.

 

 

(5) CFI (Complement factor I)

CFI 는 plasma serine protease 로서 C3b, C4b 를 분해하므로서 조절한다.

 

 

(6) CFB and C3

CFB 의 mutation 은 alternative pathway 의 chronic 한 활성화를 일으킨다. (1~2%) 또한 C3 의 mutation 은 C3b 의 분해를 저하시킨다. (4~10%)

 

 

(7) Thrombomodulin

최근 연구에서 5% 의 aHUS 환자의 경우 THBD 유전자에 mutation 이 있음을 확인하였다. 이 유전자는 thrombomodulin 을 코딩하는 유전자로 CFH 존재하에서 CFI 에 의한 complement inactivation 을 촉진시킨다.

 

 

 

  몇가지 인자들이 complement 시스템을 조절하는데, 그 중 몇가지 인자들이 부족하더라도 정상적인 상황에서는 문제가 되지 않는다. 하지만 trigger factor 가 있을때, infection 이나 임신 등의 상황에서 complement activation 이 되었을 때 문제가 생길 수 있다. 특정 vascular beds 에서는 이러한 위험성이 증가할 수 있다. (예 : 사구체)

 

  aHUS 의 치료로는 진단 24시간 내에 Plasma exchange 를 시행한다.

 

  CFH 는 plasma protein 이기 때문에 Plasma infusion 이나 exchange 는 remission 을 가져온다. Plasma 치료 후 완전 관해 혹은  부분 관해는 약 60% 정도 이다.

 

  anti CFH Abs 의 경우 Plasma exchange 가 항체의 제거에 효과적이나 그 효과는 대게 일시적이다. 추가로 스테로이드나 azathioprine, MMF, rituximab 등의 면역억제제를 사용하는 것이 장기적 dialysis-free survival 을 60~70% 에서 증가시켰다.

 

  CFI mutation 이 있는 환자의 경우 plasma therapy 에 부분적인 반응을 보이며, 관해는 30~40% 정도의 환자만이 보였다.

 

  MCP 의 경우 cell-associated protein 이기 때문에 Plasma therapy 가 효과적이지 않다. 80~90% 환자들이 plasma Tx. 없이도 remission 되었다.

 

  CFB mutation 환자 중에서 30%, C3 mutation 환자 중 30% 만이 Plasma Tx. 에 반응을 보였다. 이러한 환자들은 Plasma exchange 를 더 자주 해야할 필요가 있다.

 

  It has long been debated whether kidney transplantation is appropriate for the treatment of end-stage renal disease in patients with atypical hemolytic–uremic syndrome. The disease recurs in around

50% of patients who undergo transplantation, and graft failure occurs in 80 to 90% of those with recurrent disease.

 

  A human plasmaderived CFH concentrate is being developed.

 

  A humanized anti-C5 monoclonal antibody, eculizumab, which had undergone phase 3 trials involving patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,98 was reported as promising in patients with atypical hemolytic–uremic syndrome in two single-case reports.

 

...

 

 

* 참고 : C4d 는 IgG 와 IgM 에 의해 activation 되는 classic complement pathway 의 C4b 의 fragment 이다. C4b/C4d 는 capillary endothelial cell 등에 단백질과 공유결합을 하여 지속적으로 붙어 있으며, 이식 거부반응이 의심되는 신장이식 환자에서 이식신 조직에서의 C4d 염색은 현재로서 가장 sensitive 한 antibody-mediated injury 의 marker 가 된다.

 

 

 

* Reference : N Engl J Med 2009;361:1676-87.

 

 

 

끝.

2018. 7. 27 - SJH