Acute tubular injury 의 유형 (분자 신장학) : 3. 연속선상에 있는 것이 아니다.

 

 

Acute tubular injury 의 유형 (분자 신장학) : 3. 연속선상에 있는 것이 아니다.

 

 

 

AKI subtypes: a continuum or a collection?

 

 

의문 : whether damaged kidneys express distinct clinical, physiological, cellular and molecular patterns of acute injury or whether all instances of elevated SCr level refer to a common final pathway.

 

 

Current KDIGO definitions : AKI 라면 모든 경우에서 특정 level 이상의 SCr 상승을 보여야 하는 것.

definition defends a conceptual framework in which acute tubular injury occurs as a continuum

mild volume depletion 부터 시작하여 severe, sustained ischaemic disease 까지의 spectrum 을 포함하다.

이러한 연속성이 맞다면 volume depletion and arterial ischaemia due to vascular clamping 는 그 AKI 의 강도는 다르더라도 same segment of the nephron 에서 비슷한 유전자의 발현이 유도되어야 한다.

 

 

Two mouse models of AKI

(1) severe volume depletion

(2) mild arterial ischaemia

2가지 모델 모두 equivalent increases in SCr level 보였다.

different stimuli --> different responses --> same SCr elevation

 

2가지 방법을 이용하여 위 2가지 모델을 분석해보니...

(1) laser capture microscopy 로 분리된 kidney domains (glomeruli, cortex, outer medulla and inner medulla) 의 RNA sequencing

(2) thiouracil tagging to enable RNA sequencing of specific kidney segments within intact mice at specific time points

--> 2가지 마우스 모델은 genetic pathways 를 공유하는 것이 거의 없고, 발현된 유전자 중 10% 미만을 공유하더라.

 

 

 

 

 

Volume depletion 모델은 starvation 과 동일한 metabolic pathways (gluconeogenesis, lipid metabolism) 와 many anti- inflammatory molecules 을 활성화 시켰다. 

반면, ischaemic clamping 모델은 inflammatory, coagulation and epithelial repair pathways 를 활성화 시켰다. (Hippo signalling pathway)

--> 기존에 알려진 ischemia kidney 에서 현저하게 upregulated 된다고 이미 알려진 tubular damage 의 biomarker 를 포함한다. : Havcr (also known as Kim1) 는 healthy kidney control 에 비해 536배, Il6 는 468배, Cxcl1는 219배, Lcn2 는 214배 (also known as Ngal)

--> 반면 감소하는 marker 도 있다. B2m 은 healthy kidney control 에 비해 0.45배, Timp2 는 0.43배, Igfbp7 는 0.6배

--> 하지만 대조적으로 이러한 유전자는 volume depletion model 의 경우 control 에 비해 변화가 없었다.

 

 

이러한 차이는 clinical studies 에서도 알 수 있다.

-- Volume depletion and ischaemia–reperfusion injury (IRI) models of AKI

Cirrhosis 환자 중 ICU 로 입원하는 환자의 소변에서 tubule injury biomarker 인 NGAL, also known as LCN2, KIM1, also known as HAVCR, IL-18 은 72시간 이내에 호전이 된 Transient AKI 환자의 경우 그 level 이 낮았다. 하지만 7일 이상의 sustained AKI 의 경우 그 level 이 10배 이상 높았다.

또, 실제로 한 연구에서는, Acute HF 환자 중 volume depletion with diuretics 로 인해 AKI (cystatin C, SCr 의 상승 -- up to 1 mg/dl) 가 발생한 환자에서 tubular injury biomarkers 는 발현되지 않았다. - NAG, KIM1 or NGAL62

* NGAL : neutrophil gelatinase- associated lipocalin

* KIM1 : kidney injury molecule 1

* NAG : N- acetyl-β- dglucosaminidase

--> different aetiologies of excretory dysfunction elicit divergent responses at the molecular, cellular and functional level

사실, AKI is often multifactorial, with overlapping components. 다양한 원인에 대한 신장의 다양한 반응에 대해 여러가지 연구가 진행 중이다.

 

 

요약

비록 다양한 신장 질환에서 SCr 상승이 있을 수 있겠지만, 다양한 원인에 의한 molecular and cellular 
responses (심지어 volume depletion and ischaemia 또한 과거에는 same disease spectrum 의 일부분으로 여겨졌었다.) 는 연속선상에 있는 것이 아니며, single common final pathway 를 반영하는 것도 아니다.

 

 

 

2019. 9. 18 - SJH

 

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