급성 신부전과 간신증후군 (2) - Diagnosis

 

 

급성 신부전과 간신증후군 (2) - Diagnosis

 

 

HRS-1 진단을 위한 gold standard 는 없습니다. 따라서 HRS-1 은 어떻게보면 exclusional diagnosis 입니다. 1996년에 International Club of Ascites (ICA) 에서는 임상의를 위한 진단기준을 제안한바 있습니다. 이 기준은 연구 목적으로도 널리 사용되었습니다. 2007년에는 이 기준이 업데이트외었고 바뀐 부분도 있습니다. minor criteria 는 아예 삭제되었습니다. 2015년에는 이 진단기준이 다시 업데이트 되는데, absolute serum creatinine cut-off values 는 삭제되고, KDIGO 의 AKI 정의를 응용하였습니다. 그러나 classic phenotype of patients with HRS-1 에는 blood pressure at the low end of the normal range, hyponatraemia and oliguria 같은 특징들이 있는데 이러한 모습은 현재의 ICA 기준에는 들어있지 않습니다. 따라서 ICA criteria 가 임상 혹은 연구 목적으로 가치가 있긴 하지만, complexity of actual clinical scenarios resulting from the presence of confounding pathogenic factors 들을 완벽히 반영하지는 못합니다. 결과적으로 HRS-1 의 진단에 ICA criteria 를 직접적으로 응용하기에는 potential pitfalls 이 존재하며, 이는 suboptimal management of the patient 할 수 있습니다.

 

 

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Limitations of diagnostic ICA criteria

 

 

(1) Change in kidney function

HRS-1 에 대한 정의의 이전 버전까지 prior definitions that utilized defined cut-offs in absolute value of serum creatinine level 을 사용했습니다. 현재의 버전은 absolute serum creatinine cut-off values 를 삭제하였습니다. 하지만 이는 KDIGO criteria 의 AKI 에서 serum creatinine level 의 상대적인 변화 개념에 기초하기 때문에 serum creatinine 은 계속 사용합니다. 하지만, 상대적인 serum creatinine 의 변화는 그것의 절대값에 영향을 받으며, 이러한 절대값은 간경화 환자에서 중요한 제한사항이 있습니다.

첫번째는 간경화 환자의 경우 sarcopenia 가 흔합니다. 이러한 경우 신장기능의 저하가 underestimate 되기 쉽습니다.

두번째, 간경화 환자에서는 creatinine 의 tubular secretion 이 증가하는 것이 보고된적이 있어 이것 역시 GFR 감소가 과소평가 될 수 있습니다.

세번째, hyperbilirubinemia 는 creatinine 의 colorimetric assay 를 교란한다고 알려져 있습니다.

Serum cystatin C 는 serum Creatinine 에 비해 좀더 inulin clearance 와 연관이 있으며, 따라서 more accurate marker of kidney function in cirrhosis 로 알려져 있습니다. 하지만 cystatin C assays 는 다른 임상 검사실에서 일반적으로 시행되는 검사는 아닙니다. 또한 임상적인 중요성과 그 응용이 아직 questionable 합니다.

Oliguria 는 또다른 신기능 장애의 indicator 인데, hepatorenal AKI 의 조기진단에 serum creatinine 보다는 좀 더 sensitive 한 것 같습니다. 하지만 위에 언급한 제한사항에도 불구하고 serum creatinine 을 측정하는 것이 간경화 환자에서 신기능을 평가하는 primary method 로 남아있습니다. 시간에 따른 serum creatinine 의 변화는 임상적으로 유용한 도구이고, creatinine 값의 절대치는 제한점이 있지만, 매일 serum creatinine 을 평가하여 변화를 비교해보는 것인 이러한 제한점을 극복할 수 있는 방법일 것입니다.

 

 

(2) Obligatory elimination of volume depletion

HRS-1 의 ICA 정의에 대한 결정적인 요소는 PRA 를 배제하는 것입니다. (prerenal azotemia) 현재의 진단기준은 administration of 1 g/kg of intravenous albumin for 24–48 hours and withdrawal of diuretics 을 했음에도 신기능이 호전되지 않는 것을 입증하는 것입니다. 비록 이러한 접근법은 일반적으로 합리적이고 실용적이긴 하지만, 무작정 볼륨을 주는 것은 각 환자의 볼륨 상태에 맞지 않을 수 있고, 적절한 IV volume expansion 에 도달했는지 알 수있는 혈역학적 파라미터가 존재하지 않습니다. CVP 나 IVC diameter 를 측정하는 것이 Intravascular volume status 를 평가하는데 많이 이용되고 있긴합니다. 이러한 방법은 아직 validation 을 거쳐야 하긴 하지만 그래도 그냥 볼륨을 막 주는 것보다는 볼륨 과다를 막을 수 있고, vasoconstrictor therapy 를 늦추게 되는 상황을 막을 수 있습니다.

 

 

(3) Shock

간경화가 있는 환자의 경우 정상인에 비해 MAP 가 낮다는 일반적인 개념이 존재합니다. 그러나 간경화가 명확하지 않은 환자는 BP 의 정도가 너무 낮은 hypotension 은 아닌지 고려해봐야 합니다. 결과적으로 이러한 환자들에서 shock 치료에 사용하는 vasopressor 의 threshold 에 대한 variability 가 존재합니다. 다른 말로는, 다양한 상황에서 shock 의 개념이 쓰일 수 있으며, 이는 특정 BP 의 값이 아니라 초기에 vasopressor 치료가 필요한 상황인지가 중요합니다. 이런 모호함은 low BP 와 HRS-1 환자에서 shock 으로 잘못 진단할 수 있습니다. 따라서 HRS-1 의 MAP goal 은 shock 에서의 Vasopressor therapy 의 MAP goal 과는 다릅니다.

 

 

(4) Absence of nephrotoxins

HRS-1 의 ICA 진단기준에는 최근 potentially nephrotoxic drugs 노출이 없어야 하는 요건이 있습니다. 비대상성 간경화 환자에서 infection 은 드물지 않고, 결과적으로 이러한 환자들은 자주 항생제 치료를 받게 됩니다. 특히 SBP 의 경우 그렇습니다. infection 은 HRS-1 을 precipitate 할 수 있으며, 그러므로 반드시 치료해야합니다. 그러나 어떤 항생제의 경우 (fluoroquinolones and cephalosporins 등) potentially nephrotoxic 하여 toxic ATN or acute interstitial nephritis (AIN) 을 일으킬 수 있습니다. classic cases of AIN 은 보통 leukocyturia and/or haematuria 를 동반하지만, 어떤 경우에서는 urinary abnormalities 가 나타나지 않을 수도 있습니다. 게다가 어떤 항생제의 경우 (fluoroquinolones and vancomycin) 직접적인 tubular toxicity 를 나타냅니다. -- toxicity-induced ATN. 그러므로 간경화 환자에서 AKI 의 원인이 항생제라는 것을 알아차리는 것이 어려울 수 있습니다. (신장조직검사를 시행하지 않는 한.) ICA 기준이 약제에 의한 AKI 가능성을 고려해야한다고 강조하고 있지만, 현재 존재하는 진단적 도구들이 충분하지 않아 어려운 점이 있습니다.

 

 

(5) Absence of abnormal renal imaging

신장 초음파는 hydronephrosis 같은 신장의 해부학적 이상을 확인하는 좋은 방법입니다. AKI 의 primary cause 로의 HRS-1 의 진단을 위해서 이러한 해부학적 이상은 배제되어야 합니다. 게다가 parenchymal echogenecity 의 변화는 intrinsic kidney disease 가 존재한다는 뜻이 됩니다. (either glomerular, tubular or tubulointerstitial) 그러나 massive ascites 의 존재는 optimal assessment of renal parenchymal echogenicity or corticomedullary differentiation 을 방해합니다. 왜냐하면 acoustic enhancement produced by the fluid layer 때문입니다. 따라서 신장 초음파가 간경화 환자의 AKI 를 평가하는데 추천할 수 있는 진단적 방법이지만, 그 해석에 유의해야 합니다.

 

 

 

 

(6) Urinary sodium

소변의 나트륨 농도는 1996 ICA 정의에서 minor criteria 로 존재했었습니다. 이 항목은 2007 버전에서는 삭제되었으나, 간경화 환자의 AKI 의 진단적 평가에 자주 응용됩니다. FENa 가 1% 미만이고, urine Na 가 20 mEq/L 미만인 상황이 거의 대부분의 HRS-1 에서 확인되기 때문입니다. (입증된 증거는 아닙니다.) 반면 FENa 가 2% 가 넘고, urinary Na 이 40 mEq/L 가 초과할 경우 suggestive of intrinsic tubular injury and are highly inconsistent with HRS-1 에 해당됩니다. 하지만 FENa of <1% 라는 것이 HRS-1 진단을 정확히 확립하는 것은 아니었습니다. (88명의 이식전 신장조직검사의 연구결과를 통해 -- 11% of whom were considered to have ‘biopsy-proven’ HRS-1) 그러나 FENa 의 cut off 값을 <0.1% 로 매우 낮추면 진단적으로 좀더 가치가 있을 것으로 보고 있습니다.

FEUrea 또한 HRS-1 과 ATN 을 구별하기 위한 방법으로 제안이 되었는데, 특히 이뇨제를 사용하고 있을 경우 적용 가능합니다. 2018년도의 소규모 연구에서는 FEUrea >28.1% 인 경우 positive predictive value of 89% for exclusion of HRS-1 였습니다. 하지만 ATN 과 중복되는 경우도 있고, 어떤 환자는 ATN 이지만 FEUrea ≤28.1% 인 경우도 있습니다. 이러한 결과들이 흥미롭긴 하지만, FEUrea 가 간경화 환자의 AKI 평가에 중요해지려면, to be replicated 가 필요합니다. 따라서 비록 소변에서의 지표들을 무시할 순 없지만, 그 결과들의 단독으로 특정 진단을 하는 것은 금물입니다.

 

 

(7) Urinalysis and urine microscopy

현재의 ICA 진단기준은 요침사검사에서 50개/HPF 이상의 RBC 가 보이거나 단백뇨 500mg/day 초과인 경우 HRS-1 을 배제합니다. 왜냐하면 이러한 소견은 사구체 원인의 AKI 를 의미할 수 있기 때문입니다. 물론 간경화 환자의 경우 secondary IgA nephropathy, HCV-associated MPGN 또는 다른 사구체 질환의 발생 위험이 증가합니다. 이런 환자의 경우 만성적으로 혈뇨나 단백뇨가 나올 수 있고 AKI 를 악화시킬 수 있습니다. AKI 가 발생하기 전 baseline U/A 가 없는 경우에는 단백뇨나 혈뇨를 가진 환자가 HRS-1 과 함께 사구체 질환이 있는지 결정하기가 어렵습니다. 게다가 입원한 간경화 AKI 환자의 경우 foley catheter 를 설치했을 가능성이 높기 때문에 traumatic hematuria 를 일으킬 수 있고, 진정한 HRS-1 을 마스킹할 수 있습니다. 반대로 urine RBC 50개/HPF 이상이라는 기준을 적용하면 RBC 10~50 RBCs/HPF 를 보이는 AIN 이나 급성 사구체신염 등의 hematuric form of AKI 를 HRS-1 로 잘못 진단될 가능성도 있습니다. 게다가 소변 RBC 의 형태가 중요한데, dysmorphic RBC 특히 acanthocytes 는 urine RBC 가 1~5 /HPF 로 적더라도 사구체 질환의 지표가 됩니다. 단백뇨의 경우 하루에 500mg 이상일 경우 HRS-1 배제가 되는데, oliguria 를 보이는 AKI 환자의 경우 24시간 urine collection 이나, PCR 의 경우 정확도가 떨어집니다. 따라서 임상의들은 이런 경우에 dipstick proteinuria 를 더 신뢰하기도 합니다. 물론 이 검사 역시 단백뇨의 정량 검사로는 정확도가 떨어집니다.

ICA 진단기준은 HRS-1 의 배제 항목으로 "leukocyturia 가 없어야 한다." 항목을 포함하지는 않습니다. 요로감염이 HRS-1 을 트리거하는 이벤트가 될 수 있기 때문에 leukocyturia 가 있다고 해서 HRS-1 을 배제하기에는 적절하지 않습니다. 하지만 소변배양검사에서 다른 세균이 자라지 않고 WBC cast 가 존재한다면 AKI 의 원인으로 AIN 을 생각해 볼 수 있습니다.

소변의 요침사 검사는 AKI 의 진단 및 예후를 평가하는데 매우 가치있는 도구입니다. sheets of muddy-brown granular casts 의 존재는 highly suggestive of toxic or ischaemic ATN 입니다. 간경화 AKI 환자의 요침사 소견은 AKI 에 원인에 상관없이 많은 요소를 포함하고 있습니다. bilirubin-stained tubular epithelial cell casts 가 존재하는 경우 cholaemic nephropathy 가 동반되었을 가능성이 있습니다. 반면 WBC casts and RBC casts 가 존재하는 경우 각각 suggestive of interstitial or glomerular disease 의 존재를 의심할 수 있습니다. 그러나 이런 요침사 소견은 현재 ICA 진단에 중요한 요소는 아닙니다. 그러므로 요침사의 신중한 관찰은 간경화 환자에서 신장 기능장애의 원인을 찾고 해석하는데 도움을 줄 수 있습니다.

 

 

(8) Precipitating events

초기 HRS-1 에 대한 case report 에서는 황달이나 위장관 출혈, 대량의 복수천자 등이 선행했던 병력이 있었습니다. 이는 이러한 컨디션이 triggering event 로 작용할 수 있다는 것을 의미합니다. 이어진 연구에서는 HRS-1 발생의 위험인자를 찾아보았는데, SBP 가 가장 흔한 precipitating event 였습니다. 실제로 간경화 환자에서 SBP 의 예방은 HRS-1 발생이 줄어드는 것과 연관이 있었습니다. SBP 가 HRS-1 의 triggering factor 라는 인식은 HRS-1 진단의 배제항목으로서 '세균 감염' 을 삭제하는데 큰 역할을 하였습니다. 재밌는 점은 대량 복수천자가 precipitating event 라는 보고는 거의 없었다는 점입니다. acute hepatic or extrahepatic organ failure (ACLF) 는 간경화 환자의 주된 입원 이유이며, 자주 AKI 를 동반하게 됩니다. 비록 precipitating event 를 밝히는 것이 HRS-1 진단에 필수적인 요소는 아니지만, 선행하는 SBP 나 ACLF 에피소드가 있고, 다른 진단적인 요소들이 있을 경우 HRS-1 를 의심해봐야 하겠습니다.

 

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ICA 진단기준의 제한사항이 존재합니다.  2개의 retrospective 연구에서 HRS-1 으로 잘못진단했던 간경화 AKI 환자들이 40-60% 였다고 보고한 바있습니다. urinary biomarker 는 정확한 진단에 도움을 줍니다. 특히 NGAL 의 경우 HRS-1 와 ATN 을 구별하는데 도움을 줍니다. 이러한 견지에서 정확한 진단을 위해 a panel of biomarkers that includes NGAL, IL-18, L-fatty acid binding protein and albumin 가 제안된 적이 있습니다. Circulating microRNAs such as miR-21 또한 HRS-1 와 ATN 을 구별하는 biomarker 로 제안된 적이 있습니다.

 

 

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