만성 C형 간염 유전자형 진단 자연경과 치료 DAA약제 RAS

만성 C형 간염 유전자형 진단 자연경과 치료 DAA약제 RAS

 

 

진단

  HCV antibody test 가 양성이라면 HCV RNA test 를 시행하여 Not detect 라면 현증의 감염은 없는 상태이므로, 확진을 위해 6개월뒤 재검을 권고하며, detect 가 된다면 current HCV infection 이므로 치료를 결정해야 한다.

 

급성 C형 간염의 serologic marker 의 변화

 

https://www.hepatitisc.uw.edu/go/screening-diagnosis/epidemiologyus/core-concept/all

 

 

 

HCV Genotype/Subgenotype

  HCV 유전자형 검사는 항바이러스 치료반응을 예측하는 가장 중요한 인자로 최적의 치료 기간과 약물 용량을 결정하기 위해 항바이러스 치료 전에 반드시 시행해야 하는 검사이다.   Genotype 은 Nucleotide 의 차이가 30% 이상 차이가 날 경우 구분되며, Subtype 은 그 이하인 20~25% 정도 차이를 보일 때를 의미한다. 최근 개발된 DAA 투여시에는 유전자 아형 (1a/1b)를 정확하게 구분하는 것의 주요성이 대두되었다. 전세계적으로는 1형이 제일 많으며, 동아시아는 1b 형이 대부분이나, 유럽이나 미국은 1a 가 좀더 많다. 우리나라의 경우 1b 가 약 52%, 2a 가 48% 정도로 이 두가지가 대부분을 차지한다. (즉 1b, 2a 에 대한 치료를 기억해야한다.)

 

 

HCV infection 의 자연경과

 

https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-64649-3_7

 

  HCV infection 에서 가장 중요한 예후 예측인자는 Fibrosis 이다. 즉, fibrosis 가 많이 진행할 수록 사망률이 높다. fibrosis 의 co-factor로는, (1) 40세 이상의 나이, (2) HIV co-infection, (3) Use of alcohol 등이 있다.

  HCV infection 에서 SVR (지속 바이러스 반응)은 all-cause mortality, Liver transplantation, HCC 모두 현저한 호전을 보이며, 간섬유화 초기에 치료를 하는 것이 치료 성공의 가능성이 훨씬 높다.

 

 

치료

HCV 를 언제 치료를 해야하는가? --> 2015년 대한간학회 C형 간염 가이드라인

  (1) 치료 금기가 없는 모든 C형 간염 환자는 치료의 대상으로 고려한다.

  (2) F3 이상의 진행된 섬유화 (대상성 및 비대상성 간경변증 포함) 환자는 우선적으로 치료한다.

  (3) 간이식 전후 환자는 우선적으로 치료한다.

  (4) 혼합한랭글로불린혈증, 사구체신염 등 HCV 감염과 연관된 심각한 간외 합병증을 동반하는 환자는 우선 치료한다.

  (5) 간질환 이외의 질환으로 기대 여명이 짧은 환자들에게 HCV 치료는 권고되지 않는다.

  * 미국 가이드라인에도 특별한 경우 (기대여명이 짧을 경우)를 제외하고 모든 HCV infection 환자를 치료하자는 입장.

 

 

DAA 치료를 시작하기 전 확인해야 할 것.

  (1) HCV 유전자형/아형

  (2) 간경변증 유무 (LC가 있으면 fibrosis 로 인해 간세포 내로의 침투가 나빠져 치료 성공율이 나빠진다.)

  (3) 이전 HCV 치료력 (과거 치료력이 있으면 성공률 떨어짐)

  (4) Renal function

 

 

DAA 치료 목표

  DAA 치료의 1차 목표는 SVR 12 이다. 12개월동안 바이러스 RNA 가 검출되지 않으면 이 후로도 지속적으로 RNA가 검출되지 않을 것을 기대할 수 있다. (과거 Peg-interferon, ribavirin 치료에는 SVR 24 였다.) HCV 가 HBV 나 HIV 보다 치료가 잘 되는 이유는 다른 두 바이러스는 Nucleus 에 있지만 HCV 의 경우 세포질에 있기 때문에 약물의 도달이 유리하기 때문이다.

 

 

DAA 치료

 

https://www.nature.com/articles/nature04077

 

 

  * Translation and polyprotein processing 을 저해 : NS3 Protease inhibitors

  * RNA replication 을 저해 : Non-NA NS5B inhibitors, NA NS5B inhibitors

  * RNA replication 과 Virion assembly, relaease 를 저해 : NS5A inhibitors 

 

https://www.nature.com/articles/nature04077

 

 

  DAA 치료시 synergistic effect 및 내성을 줄이기 위해 기전이 다른 2가지 약제를 조합하여 사용한다.

 

우리나라에서 인정되는 약제들 (중요)

Regimen	Approved Genotypes
Daclatasvir + Asunaprevir (Korea) ; 닥순	1b only
Grazoprevir / Elbasvir (RAS 불필요)	1a, 1b, 4
Ombitasvir / Paritaprevir / ritonavir (OPr) + Dasabuvir ; OPrD  (RAS 불필요)	1a, 1b, 4
Sofosbuvir + Daclatasvir	1a, 1b, 3
Sofosbuvir / Ledipasvir	1a, 1b, 4, 5, 6
Sofosbuvir + Ribavirin	2

* 1형에서 사용하는 5가지 regimen 과 2형에서 사용하는 1가지.

 

 

RAS (Resistant Associated Substitutions)

  RAS는 HCV의 lifecycle 을 통해 발생하며, 숙주, 바이러스, 약물에 의해서, HCV quasispecies 중에서 Replication fitness 에 따라 selection 되는 아미노산의 치환변이 이다. 자연적으로 1a 는 8.6%, 1b 는 1.4% 정도 발생한다.

 

  예를 들어 닥순(Daclatasvir + Asunaprevir)은 1b 에만 효과가 있는데, 치료전 Y93, L31 돌연변이가 있으면 치료효과가 떨어진다. Daclatasvir 에 대한 돌연변이이며, 우리나라는 약 13% 정도가 돌연변이가 있으며, 이 경우 치료효과는 40% 정도 (원래는 80% 정도)로 감소한다.

  유전자형 1b 형의 치료제로서 RAS 검사가 필요하지 않은 DAA 제제는 Grazoprevir / Elbasvir 와 Ombitasvir / Paritaprevir / ritonavir (OPr) + Dasabuvir 이다.

  * IL-28B SNP : 과거 HCV 치료의 표준이었던 peg-interferon + ribavirin 투여시, IL-28B SNP 양성인 경우 치료 반응이 좋지 않았다. 하지만 최근에는 표준 치료가 바뀌어 이 검사는 안한다.

 

끝.

2018. 6. 14 - SJH